仿制药和原研药究竟差在哪儿

   导语:我国是仿制药大国,据国家药监局数据显示,目前我国批准上市的药品达1.6万种,绝大多数药品为仿制药。那么,仿制药和原研药到底差在那儿?
   什么是原研药
原研药,即指原创性的新药,经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费15年左右的研发时间和数亿美元,目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。 在我国,“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药。
   什么是仿制药
仿制药是指与商品名药在剂量、安全性和效力(strength)(不管如何服用)、质量、作用(performance)以及适应症(intended use)上相同的一种仿制品(copy)。世界上将有150种以上总价值达340多亿美元的专利药品保护期到期。到期以后,其他国家和制药厂即可生产仿制药。

原研药和仿制药的三大区别

1、在药品的定义上
FDA只有2种,即原研药(RLD)和仿制药(ANDA)。其中,FDA对于仿制药的定义很严格,要求必须和被仿制产品的剂型、规格、给药途径一致。如不一致,则按新药申报(NDA)。而中国的药品分类定义则比较广泛,划分为6大类(此文指化学药品)。其中,对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品,亦属于新药范畴,而且在审批、临床研究等方面却不同程度的简化。这样虽然能给国内的仿制药厂家节约一笔数额不菲的费用,也促进了仿制药的发展,但是同时也相应降低了原研药的开发热情。在法规上,我们可以看出美国和中国的重要区别:FDA侧重于原研药的开发及保护,而中国则侧重于仿制药的开发及发展。

2、在价格方面

由于原研药的投入大、周期长、风险高,所以在专利保护期内,价格都比较高。这一方面是为原研药厂家的创造性工作提供经济上的投资回报,另一方面则是鼓励他们继续研究推出新的药品,以治疗人类疾病。而仿制药一般只需要进行生物等效性研究,而不需要做大规模的临床和研究试验,所以在很多方面都节省下了资金,使得价格远低于原研药。
过了专利保护期后,有些原研药公司会选择利用专利法规等策略来延长原研药的专利保护时间,如延伸药品(有效或无效的)专利,或者通过与仿制药公司进行专利诉讼战等措施来延缓仿制药的上市,以获取更多的高额利润。但是,这种行为却增加了政府和公民的经济负担。为此,各国不断修订和完善相应的法律法规,以加速仿制药的上市步伐。比如1984年美国Hatech-Maxman法案(《药品价格竞争与专利补偿法》)的实施,就具有重大意义,其目的旨在简化仿制药的申报程序,加速仿制药的上市步伐,引入竞争以降低药价。同时,它也在一定程度上平衡了原研药厂家与仿制药厂家之间的利益,以及公众与制药商之间的利益。但是该法案仍存在一些漏洞,使得原研药厂家得以运用专利手段来延长专利药品的保护期限。因此,在2002年,美国前总统布什颁布新规,规定专利拥有者对于仿制药申请上市时,仅能要求一次自动延期30个月,同时更限制制药公司通过对现有药物的更新版本提出新专利的申请。从以上可以看出,专利是决定药品价格的一个关键因素。同时,它也体现了创造性工作与模仿性工作的价值区别。

3、在质量和疗效方面

原研药的质量执行标准一般高于仿制药的标准,而且,由于原研药的研究时间和临床试验时间较长,临床病例数多,因此其疗效及安全性是经过验证的。再加上20年专利保护期内的广泛、长期使用,原研药在实践中得到了确切的考察,能确保其疗效及安全性。那么,仿制药是否能达到与原研药一样的治疗效果呢?该如何评估呢?目前,全球通行的做法是:要求仿制药必须首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究,而不需要做大规模的临床试验。举个图示来说,仿制药以原研药为对照进行生物等效性对比研究,在80~125%之内可认为两者具有生物等效性。
虽然仿制药中的主药成分与原研药一致,但是辅料的成分、工艺等却并非总是一致。不同仿制药厂家之间的仿制能力也存在高低不同。此外,仿制药的临床病例数和考察时间有限,难以全面、准确地反映其实际疗效。所以,以上差异可能造成仿制药的生物等效性符合法规要求,但是生物等效性并不完全等于临床等效性。特别是在某些情况下,美国家庭医师学会和不少国外专家均指出,用仿制药替换原研药具有一定风险性。他们建议对于危急疾病、危急患者、危急时所需的药物,和对于治疗指数狭窄的药物,特别是神经系统、免疫抑制、抗凝血剂及抗心律失常方面的药物,仍建议尽量使用原研药。

国内仿制药到底靠不靠谱?

1、中国仿制药质量标准只“看脸”,为了合格而检测
    仿制药是指专利药品在专利保护期结束后,不拥有该专利的药企仿制的替代药品。由于中国药企无力自主研发化学药品,仿制药成为中国药企的救命稻草。根据国家食药总局的《2010年药品注册审批年度报告》,2010年中国批准的仿制药为651件,占批准药品注册审请总数的73%。
    美国食品和药物管理局(FDA)规定,只有在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上都和原研药一致,才是合格的仿制药。而中国现行的仿制药质量标准主要看活性成分和外观、性状是否和原研药相符,而对仿制药和原研药在给药途径、剂量、使用条件和临床效果上的一致性标准“仍在探索”。对日本仿制药标准较为了解的上海药品检验所专家谢沐风就直接指出,中国仿制检测标准的目的不是“反应药品品质”,而是“为了让药品合格”。这种只“看脸”不看疗效的标准无异于舍本逐末,让中国药企陷入了“标准低-研发投入少-只能仿制国外药”的恶性循环。

2、2008年开始,中国开始探索性的“全国评价性抽查”,结果大部分合格仿制药和原研药效果相去甚远

       衡量仿制药是否和原研药一致性的最基础的检测是 “体外溶出度曲线”检测,即利用体外模拟人的肠胃环境检测药品的生物利用度指标。若仿制药和原研药曲线和生物利用度接近,临床效果也应较为接近。从2008年开始,中国开始了探索性质的“全国评价性抽查”,结果是在按照现行质量标准几乎100%合格的情况下,大部分药品和原研药的溶出度曲线都相去甚远。北京协和医院药剂科主任梅丹曾测量过国内14家企业生产的盐酸二甲双胍片,有的产品20分钟之内全部溶解,有的则50分钟后仍只溶解了不到30%。

3、药品辅料对药品效果影响巨大,中国药品辅料生产无规范,质量无保证:2014年,浙江一企业生产9000万重金属超标空心胶囊,全部通过药企流入市场

   衡任何药品的活性成分都不是单独起效的,辅料(Inactive Ingredients)成分的变化对药品的效果也有很大影响。因此,欧美各国对药用辅料也采取和药品本身同样严格的标准。美国食品和药物管理局(FDA)就规定,仿制企业在审批过程中必须申报药品所使用的辅料,以及辅料生产企业的良好生产规范证书(GMP)和化验分析证明(Certificate Of Analysis),并提供分析步骤。
    中国虽然也于2006年出台了《药用辅料生产质量管理规范》(又称药辅GMP),但这个规范既非强制认证,至今也没有实施指南,企业申报无门,实际上沦为监管方脱责的工具。这导致了药用辅料企业泥沙俱下,化工和食品企业也参与生产,辅料质量低下,进而影响了药品的质量和安全性。比如,2014年9月,媒体曝光浙江一药用辅料企业用工业明胶生产药用胶囊,并流入下游药企,导致9000万粒重金属超标胶囊流入市场。

4、美国药监局规定仿制药只能模仿原研药,而中国则允许模仿已上市的国产仿制药,导致生物利用度越仿越低,药品效果越仿约差

    衡量仿制药是否和原研药一致性的最基础的检测是 欧美国家规定,仿制药品的生物等效性实验的参比药物必须是专利保护期结束的原研药。也就是说,要在欧美市场销售,仿制企业必须直接仿制原研药。美国食品和药物监督局(FDA)直接将所有到期的原研药编为一本橙皮书,规定仿制企业必须从橙皮书中选择仿制对象。
    但中国2007年出台的行政法规《药品注册管理办法》则对仿制对象这个关键问题没有做出明确规定。《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》则规定“一般应选择原研药;若无法获得原研药,可考虑选用已上市产品,但应说明理由”。一些中国仿制药企业也非常擅长利用这一政策“利好”。例如卡维地洛片、马来酸依那普利片等制剂已经有原研药在国内进口上市,而仿制企业选用了国产仿制药,且未说明理由。这就造成一种非常荒谬的现象:一家仿制原研药,达到了90%的生物利用度,按照生物等效批准了,第二家仿制企业按照第一家做生物等效性实验,达到90%,虽然也符合法律标准,但实际只相当于原研药81%的生物利用度。

5、仿制药审批权力不透明且过于集中,权力寻租和造假频现

    中国仿制药审批也是槽点颇多。全中国新药批准的权力都在中国药监局的几位“决策者”手中,高度集中又不透明的权力让寻租成为可能:据《南方周末》报道,2005年药品审批已沦为纸上功夫,只需要向“第三方”交纳5万元公关费用就能够通过审批。当年通过审批上市的新药超过10000种。除此之外,因为药品价格管制,只要政府压低某一药品价格,企业就会将该药品改头换面重新申请审批以提高价格,导致每年需审批的数千种药品中大部分都是这种新瓶旧酒的药品。
    另外一方面,中国药监局也不对申请材料的真实性进行核实,对药企进行飞行抽查也从不留样品以备检测。这就让造假成为可能,不少企业直接包装原研药送检。根据《三联生活周刊》报道,一家第三方机构一年终承接了100 多个生物等效性试验,结果全部项目均经一次试验就合格,显然是企业直接送检原研药。
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国内原研药最新动态

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    中国是个仿制药大国,药品市场规模占全球10%的比重,但仿制药的使用比例却高达80%。在国内市区医院、药店、社区医院以及农村诊所等各级医疗卫生终端市场均充斥着大量仿制药,而中国自主研发的药物......

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