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【山东博迈康】马来酸阿法替尼原料+片剂项目合作转让
发布时间：2023/2/13 16:13:00 浏览次数：921 类别：技术详情介绍
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山东博迈康药物研究有限公司
济南市综合保税区港兴一路592号
济南市高新区春兰路银丰生物城B10
可开发剂型： 原料、片剂。
工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。
服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。
一、品种概况(片剂说明书)
【药品名称】马来酸阿法替尼片
【适 应 症】 本品适用于以下患者治疗：
1、具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治。
2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。
【用法用量】阿法替尼应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。
推荐剂量：
阿法替的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。
阿法替尼不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用阿法替尼。应整片用水吞服。
阿法替尼应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受。
【成 份】本品主要成份为马来酸阿法替尼。
化学名称：(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-[[(3S)-氧杂-3-环戊基]氧]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺二马来酸盐
分子式：C24H25ClFN5O3·2C4H4O4
分子量：718.08
【性 状】深蓝色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【不良反应】
不良反应（ADRs）的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。*常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。
【禁 忌】 禁用于已知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。
【注意事项】
腹泻：腹泻, 包括严重腹泻, 在阿法替尼治疗期间已有报告（见[不良反应]）。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水, 在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的*初 2 周内发生。3 级腹泻*常发生于治疗的*初 6 周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的*初 6 周内）很重要，并且应在*初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的*高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止 12 小时。严重腹泻的患者（持续超过 48 小时的 2 级腹泻或 3 级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止阿法替尼治疗（见[用法用量]）。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。
皮肤相关不良反应：在接受阿法替尼治疗的患者中已经报告了皮疹／痤疮（见[不良反应]）。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。
伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量（见[用法用量]）、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。已经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应**停用阿法替尼治疗。
女性、低体重以及潜在的肾功能损害
已经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见[药代动力学]）。这可导致发生 EGFR 介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹／痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。
间质性肺疾病（ILD）：不同临床试验中接受阿法替尼治疗的 4257 例患者中，有 1.6％ 发生间质性肺疾病或者 ILD 样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中 0.4％ 死亡。亚裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的 ILD 发生率更高。在 LUX-Lung3 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 1.3％，并导致 1％ 死亡。在 LUX-Lung8 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 0.9％，并导致 0.8％ 的死亡。尚未对有 ILD 病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的**患者进行仔细的评估以排除 ILD。应中断阿法替尼治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊 ILD，则应**停用阿法替尼，并且必要时采取适当的治疗（见[用法用量]）。
严重肝功能损害：已经报道了有少于 1％ 的患者在阿法替尼治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗（见[用法用量]）。对于在应用阿法替尼期间发生严重肝功能损害的患者，应停用阿法替尼。
角膜炎：出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止阿法替尼治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用阿法替尼。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素（见[不良反应]）。 左心室功能
左心室功能不全与 HER2 抑制有关。现有的临床试验数据未提示阿法替尼会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数（LVEF）异常或有严重心脏病史的患者中研究阿法替尼。对于有心脏风险因素的患者和具有影响 LVEF 的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估 LVEF）。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括 LVEF 评估）。
对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。
P-糖蛋白（P-gp）相互作用：如果在阿法替尼之前给予 P-gp 强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用 P-gp 抑制剂，应与阿法替尼同时给药或在其之后给药。与 P-gp 强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量（见[用法用量]、[药物相互作用]和[药代动力学]）。
对驾驶和机械操作能力的影响：阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠：阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平（见[药理毒理]）
没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受阿法替尼期间避免怀孕。
联系方式
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联 系 人： 谢先生
联系地址： 济南高新章锦综合保税区港兴一路592号
电 话： 0571-85885083
