阿加曲班原料及注射液技术转让－-山东博迈康

发布时间：2017/9/26 16:06:00　浏览次数：2208　类别：其它

详情介绍

【项目名称】阿加曲班原料及注射液
【注册分类】化药6+6类
【剂型规格】注射液：20ml：10mg、2ml：10mg
【CAS号】141396-28-3
【药理药效】
1. 具有使人体血液凝固时间延长的作用
1）使用本品2.25mg对健康成人进行30分钟的静脉滴注，部分促凝血酶原激酶时间（PTT）延长至1.57倍，凝血酶原时间（PT）延长至1.18倍。
2）使用本品10mg对慢性动脉闭塞症患者进行3小时的静脉滴注后，APTT延至1.38倍。
2. 对患肢组织氧分压等的波及作用
慢性动脉闭塞症患者使用本品后，患肢的经皮组织氧分压、皮肤温度、深部温度均有明显升高。
3. 选择性抗凝血酶作用
在体外试验中，本品强有力地抑制了介于凝血酶的纤维蛋白合成、血小板聚集以及血管收缩。但对其他类似于胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的抑制作用极弱。该抑制作用对凝血酶是有选择性的。
4. 对血液凝固时间的延长作用
在体外试验中，活化部分凝血活酶时间（APTT）随阿加曲班的浓度增加而延长，但未发现如肝素样的急剧延长。
5. 对末梢动脉闭塞症模型的效果
在大腿动脉注射乳酸引起的末梢动脉闭塞症模型（大白鼠）中，发现本品有抑制病变进展的作用。
【适应症】
用于对慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎•闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等的改善。
【用法用量】
成人常用量一次10mg，一日2次，每次用输液稀释后，进行2～3小时的静脉滴注。另，可依年龄、症状酌情增减药量。
【国内外上市信息】
日本三菱（Mitsubishi）原研，1990年*早在日本上市。2000在美国上市，德国2005年上市，2009年在欧盟注册，2010年在芬兰注册。目前本品在日本除三菱以外尚有8家生产，并被日本药局方JP16收载，在美国也有3家仿制获批。
我国2002年批准进口日本三菱的产品（商品名：诺保思泰，NOVASTAN），2005年天津药物研究院研发的阿加曲班注射液以二类新药获批生产，目前仍为国内优质。国内CDE有十几家6类申报，均在审评。
【知识产权情况】
阿加曲班化合物专利EP8746（优先权日1978.8.31）未进入中国。本品在国内开发较热门，存在大量专利，但无核心专利，我公司已经过**检索，并对**专利进行细致分析，可**开发的产品及制备工艺不侵犯他人知识产权。
【产品优势及市场前景】
阿加曲班是合成的小分子药物，为一价直接凝血酶抑制剂，阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点结合，不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，目前已批准用于肝素诱导的血小板减少及血栓症、经皮冠状动脉介入治疗、脑卒中溶栓等血栓性疾病。体内外研究表明，它还抑制凝血酶的其他作用，如可以抑制肿瘤转移、炎症过程及血管成形术后的再狭窄等。
2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效**、**性高。
目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的**的合成药物。可在发病48小时内用药，治疗***高，副反应发生率低。
【临床应用情况】阿加曲班的临床应用情况如下：
1.阿加曲班在外科手术中的应用
临床试验证明，阿加曲班并不增加术后出血，也不对凝血一纤维蛋白溶解和血小板活性产生不良影响。在心血管手术中作为肝素的替代，阿加曲班是一种**、有效和易用的抗凝剂，不引起任何术后出血并发症，也不影响纤维蛋白溶解活性及其血小板功能。
2. 阿加曲班在下肢动脉血栓栓塞性疾病中的应用
由于阿加曲班分子质量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶仍具有较强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分肌化的血栓仍能发挥抗栓作用，因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成，对于慢性病变仍然有相当的作用。实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶;要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍。
3.阿加曲班在脑血栓形成中的应用
急性缺血性脑卒中病人在应用阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是LMWH，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中，但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。实验证明，阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善局部侧支脑血流，保护缺血半暗带，是通过降低局部凝血酶活性来实现的。
在日本进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验入选急性缺血性脑卒中病人119例，发病5d内治疗组接受阿加曲班60m/d连续48h，接着20mg/d，连续5d，主要终点是随访28d病人整体神经缺损改善情况。结果：随访28d，48h以内应用阿加曲班治疗的病人，与对照组比较整体改善其有统计学意义（48h阿加曲班组改善率66.7%，对照组总体改善率只有23.7%，P<0.01）。阿加曲班组和对照组脑出血发生率分别为1/60和2/59，都是轻微临床没有症状的脑出血，此试验导致阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。
LaMonte总结了1005例发生HIT病人使用阿加曲班对神经系统并发症的影响，与对照组比较，阿加曲班明显减少HIT病人新发生的脑卒中，阿加曲班不增加脑出血的风险在美国和加拿大进行的ARGIS-l试验进一步评价阿加曲班治疗脑卒中的**性，176例病人初步结果显示，脑卒中后12h以内应用阿加曲班颅内出血与安慰剂比较没有明显增加。
4.阿加曲班在急性心肌梗死溶栓中的应用
临床试验证明，阿加曲班的**谱较好，在链激酶溶栓基础上用阿加曲班不增加出血。
5. 阿加曲班在PCI后预防再闭塞中的应用
研究数据提示，PCI后应用阿加曲班能潜在的预防再闭塞。
美国FDA批准阿加曲班用于发生血小板减少症（HIT）或者存在HIT危险的病人进行经皮冠状动脉介人干预。三项这样的试验结果显示：98%使用阿加曲班的病人达到足够的抗凝水平，手术即刻成功率为98%，而对照组为94%，没有病人发生死亡或者心肌梗死，出血发生率阿加曲班更少。总之，在PCI病人，与历史性对照普通肝素比较，阿加曲班的效果与**性至少是相当的。
6.阿加曲班与HIT/HITTS
血小板减少症/血栓综合征（HIT/HITTS）是使用肝素后一个很严重的副作用，虽各地区、**类肝素（牛源性>猪源性）所致的HIT/HITTS （牛源性>猪源性）肝素应用时间等所致的HIT/HITIS发生率是不同的。但美国每年有近12的万的人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。
2000年阿加曲班在美国被批准治疗HIT/HITTS。对于HIT/HITTS的抗凝治疗，现采用的治疗原则为：①停用肝素，改用直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）；②不能单独使用华法林抗凝（因为有加重血栓的危险）；③阿加曲班充分抗凝后（血小板数量恢复）再使用华法林比较**。阿加曲班的推荐剂量为：每50kg接6m/h给药。体重每增加10kg，阿加曲班每小时剂量增加1mg。
综上，阿加

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