苹果酸卡博替尼胶囊

发布时间：2019/8/14 14:20:00　浏览次数：1428　类别：其它

详情介绍

1.项目基本介绍
【药品名称】
通用名称：卡博替尼胶囊
商品名称：COMETRIQ™
英文名称：Cabozantinib Capsules
汉语拼音：Cabotini Jiaonang
【成份】
本品主要成份为：卡博替尼（XL184，BMS-907351）。
英文名称：4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide;
中文化学名称： N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺（苹果酸盐）
结构式：

分子式： C28H24FN3O5
分子量：502
CAS号：849217-68-1
【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色的粉末。
【适应症】COMETRIQ是激酶抑制剂，适用于治疗有进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者。
【规格】(1) 20mg (2) 80mg
【用法用量】推荐剂量为每天140 mg(1剂80mg和3剂20mg胶囊)。不要与食物给予COMETRIQ。指导患者服用COMETRIQ前至少2小时，后至少1小时不要进食。继续治疗直至疾病进展或发生不能接受毒性。整个吞服COMETRIQ胶囊。不要打开COMETRIQ胶囊。在下1剂12小时内不要服用丢失剂量。COMETRIQ期间不要摄取已知抑制细胞色素P450食物(如，葡萄柚，葡萄柚汁)或营养补充物。
【作用机制】体外生化和(或)细胞学分析显示，卡博替尼抑制RET、肝细胞生长因子受体( human hepatocyte growthfactor receptor，MET ) 、血管内皮生成因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1) 、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体(stemcell factor receptor，KIT) 、酪氨酸激酶受体(receptortyrosine kinase，TRKB) 、FMS 样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosine kinase-3，FLT-3) 、AXL及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2( human tyrosine kinase with immunoglobulinlikeand EGF-like domains 2，TIE-2) 的酪氨酸激酶活性，以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用，上述受体异常表达在多种肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用，包括抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管新生。
【药代动力学】群体药动学分析显示，该药半衰期约55h，分布容积(volume of distribution，V/F) 约349L，药物稳态清除率(clearance，CL/F) 约4.4 L•h－1。口服该药，血浆中位达峰时间(tmax)2～5h。与单次给药相比，口服140mg•d－1，共19d，体内暴露量增至4～5倍(基于药-时间曲线下面积),并于第15天达稳态。该药与血浆蛋白有高结合率( ≥99.7%)。
健康受试者给予该药，单次口服140mg，高脂饮食相对于空腹状态服药，*大浓度(Cmax)和AUC分别增加41%和57%。
体外研究显示，卡博替尼为CYP3A4底物，CYP3A4 抑制药会降低其代谢产物N-氧化物的形成(＞80%) ，而CYP2A9 抑制药则对该药的代谢影响较小(＜20%) ，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1 对该药代谢无影响。
给予健康受试者单剂放射性标记的卡博替尼后，27%的放射活性出现在尿中，54%在大便中。
2．国内注册情况
江苏奥赛康（按化药3.1及1.6类）、上海汇伦江苏药业、深圳万乐药业、南京华威医药科技、北京赛林泰医药科技有限公司、正大天晴药业6家注册申报，并已发批件。
3.原研情况
卡博替尼(Cabozantinib)是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物。2012 年11月29日美国食品药物管理局(FDA)批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：“在过去2年中Cometriq是第二个被批准治疗甲状腺髓样癌和反映FDA承诺发展和批准为治疗罕见病药物，”“在2011年4月批准Caprelsa，有此罕见和难治疾病患者的治疗选择有限。”本品优先审评。获孤儿药物指定。
4.专利情况

法律状态：实质审查的生效

5.临床试验总结
在330例转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的一项国际，多中心，随机，双盲，对照试验(研究1)评估COMETRIQ的**性和疗。纳入研究前14个月内需要由一个对治疗盲态的独立放射学评审委员会(IRRC) (89%)或经治医生(11%)赋予确证患者有疾病活动进展证据。患者被随机(2:1)接受COMETRIQ 140 mg (n = 219)或安慰剂 (n = 111)口服每天1次，无食物，直至经治医生确定疾病进展或毒性不能耐受。按年龄(≤ 65岁相比> 65岁)和以前使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(是相比否)随机化分层。进展时不允许交叉。主要疗效是根据IRRC-确认事件用修饰RECIST标准测量的无进展生存(PFS)，客观反应(OR)，和反应时间。
330例被随机患者中，67%男性，中位年龄55岁，23%为65岁或以上，89%白人，54%有基线ECOG体能状态0，92%曾进行甲状腺切除术，和按研究用分析48%被报道是RET突变阳性。25%有2或更多既往全身治疗和21%既往曾用一种TKI治疗。
COMETRIQ-治疗患者与接受安慰剂患者比较证实PFS统计**延长[HR 0.28 (95% CI：0.19，0.40)；p <0.0001]，COMETRIQ和安慰剂组中位PFS时间分别为11.2个月和4.0个月。
只有在COMETRIQ组患者观察到部分缓解(27%相比0；p<0.0001)。对用Cometriq治疗患者客观反应中位时间为14.7个月(95% CI：11.1，19.3)。在计划的中期分析时治疗组间总生存没有统计**差别。
6.小结
2012年11月29日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Cometriq(cabozantinib)治疗已播散至身体其他部分(转移的)甲状腺髓样癌。
甲状腺制造一种有助于维持血中钙健康水平的激素被称为降钙素[calcitonin]细胞中发生甲状腺髓样癌。这性癌自发发生或在有某些基因突变家族，导致内分泌系统1种或更多癌症，包括甲状腺。
美国国立癌症研究所估计在2012年56,460 美国人将诊断有甲状腺癌和1,780将死于此病。约4%甲状腺癌是甲状腺髓癌，为罕见甲状腺癌之一。
FDA的药物评价和研究中心

联系方式

联系人：孙先生
联系地址：济南市高新区综合保税区港兴三路北段济南药谷研发平台区1号楼B座0818室
电　　话： 0571-85885083

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