“达沙替尼片”仿制药及一致性评价

发布时间：2020/10/22 16:45:00　浏览次数：3419　类别：其它

详情介绍

【原研企业】百时美施贵宝
【注册分类】化药4类
【规格】 20mg、50mg、70mg、100mg
【适应症】
本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。
【项目简介】
1.化学名称
本品主要成份为达沙替尼，化学名称为：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺，一水合物。
2.药理毒理
达沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6-0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。
体外研究中，达沙替尼在表达**伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区域突变、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通道，以及多药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。
在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急变期的进展，同时延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。
3.药代动力学
达沙替尼经口服后可被快速吸收，在0.5-3小时内达到峰值浓度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的剂量范围内，平均暴露（AUCτ）的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为5-6小时。
来自健康受试者的数据表明，在高脂饮食30分钟后单次给予100mg的达沙替尼可使达沙替尼的平均AUC增加14%。服用达沙替尼30分钟前给予低脂饮食可使达沙替尼的平均AUC增加21%。所观察到的食物作用并不能代表与临床相关的暴露的改变。
在患者中，达沙替尼具有较大的表观分布容积（2,505L），表明该药物可以广泛地分布于血管外。体外试验表明，达沙替尼在临床相关的浓度下与血浆蛋白结合率大约为96%。
达沙替尼在人体被广泛地代谢，有多个酶参与了代谢产物的形成。在接受100mg的[[sup]14[/sup]C]标记的达沙替尼的健康受试者中，原形达沙替尼占血浆中循环放射性的29%。血浆浓度和在体外测定的活性表明，达沙替尼的代谢产物不太可能在所观察到的药物药理学活性中发挥主要作用。CYP3A4是主要负责达沙替尼代谢的酶。
达沙替尼是CYP3A4的一种较弱的时间依赖性抑制剂。在临床相关的浓度下，达沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。达沙替尼不是人类CYP酶的诱导剂。
该药主要通过粪便清除，大部分是以代谢产物的形式。单次口服[[sup]14[/sup]C]标记的达沙替尼后，大约89%剂量在10天内清除，其中分别有4%和85%放射性从尿液和粪便中回收。原形的达沙替尼分别占尿液和粪便中剂量的0.1%和19%，其余的剂量为代谢产物。
4.用法用量
Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。
Ph+加速期、急变期（急粒变和急淋变）CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服。
5.生产企业
百时美施贵宝、正大天晴。
6.专利情况
未有相关专利。
7.国内外研发概况
达沙替尼为一种口服的强效致癌激酶的抑制剂，现正在开展将其用于治疗各期慢性髓细胞白血病（CML）、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）和实体瘤患者的研究工作。达沙替尼由美国Bristol-MyersSquibbCompany开发，2013年进口我国。
8.制剂工艺
本公司掌握先进的达沙替尼片制剂处方工艺和制备方法，各项药学参数与原研企业一致。
制剂处方：达沙替尼、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁等。
制备工艺：湿法制粒、干燥、混合、压片、包衣。
【技术转让】
本公司掌握先进的达沙替尼片制剂处方工艺和质量控制方法，在制剂水平和质量控制研究方面可与原研市售制剂比对，进行一致性评价。同时可提供达沙替尼原料药的仿制和申报技术服务。

联系方式

联系人：王经理
联系地址：山东泰安国家高创中心
电　　话： 0571-85885083

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