“阿仑膦酸钠维D3片”仿制药及一致性评价

发布时间：2020/10/22 16:45:00　浏览次数：2618　类别：其它

详情介绍

【注册分类】化药4类
【规格】每片含70mg阿仑膦酸钠（福善美，Fosamax）和2800IU维生素D3
【适应症】
用于治疗女性绝经后骨质疏松，以防止髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）；用于治疗男性骨质疏松，提高骨量。
【项目简介】
1.化学名称
本品为复方制剂，其组分为阿仑膦酸钠和维生素D3。阿仑膦酸钠的化学名称为 (4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。维生素D3的化学名称为 (3β,5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三亚乙基四胺-3-醇。
2.药理毒理
阿仑膦酸钠，动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的3H阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性的3H阿仑膦酸钠分别给予大鼠6天和小鼠49天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换（即，骨重建部位的数量），而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。
维生素D3，维生素D3是皮肤在紫外线的作用下由7-脱氢胆固醇光化学转换为维生素D3 前体，然后非酶同分异构化而生成维生素D3。在缺乏充足阳光照射下，维生素D3主要来自饮食中的营养成分。皮肤和饮食中的维生素D3（吸收入乳糜微粒）在肝脏转换为25-羟基维生素D3，在甲状旁腺素和低磷血症的刺激下，进一步在肾脏转化为具有钙调节活性的1，25-二羟基维生素D3（骨化三醇）。1，25-二羟基维生素D3的基本作用是增加肠道对钙磷的重吸收，以及调节血清钙、肾脏钙和磷排泄、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要维生素D3。当缺乏阳光照射或营养不良时会引起维生素D不足。维生素D不足与负钙平衡、骨量丢失、骨折危险性增高相关。严重时，维生素D缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进症、低磷血症、近端肌肉乏力、骨软化，进一步增加骨质疏松症症患者跌倒和骨折的风险。
3.药代动力
阿仑膦酸钠，以静脉剂量（Ⅳ）作参考，空腹及标准早餐前2小时给予阿仑膦酸钠570mg，其平均口服生物利用度在女性为0.64%，在男性为0.6%，两者相似。阿仑膦酸钠（FOSAMAX） PLUS (70mg/2800IU)片剂中的阿仑膦酸钠和阿仑膦酸钠（FOSAMAX）(阿仑膦酸钠)70-mg片剂中的具有生物等效性。空腹，在进食标准膳食前两小时给予阿仑膦酸钠维D3片，维生素D3的血清-浓度-时间曲线下的基线校正平均面积(AUC0-120hrs)为120.7ng-hr/mL。维生素D3的基线校正平均*大血清浓度(Cmax)为4.0ng/mL，基线校正平均达峰时间(Tmax)为10.6小时。阿仑膦酸钠维D3片中的2800IU维生素D3的生物利用度与单用2800IU维生素D3相似。
4.用法用量
治疗绝经后妇女骨质疏松症，推荐剂量是本品每周一次，每次一片；治疗男性骨质疏松症以增加骨量，推荐剂量是本品每周一次，每次一片。
5.生产企业
进口：默克公司。
6.专利情况
未有相关专利。
7.国内外研发概况
阿仑膦酸钠（Alendronate Sodium）属第三代二膦酸盐类骨吸收抑制剂，1993年在意大利首次上市，1995年9月获美国FDA批准用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎，1997年5月FDA再次批准其预防骨质疏松和预防骨折的扩大适应症，成为**个被FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物，阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素，优于降钙素，能**增加骨密度，降低骨折发生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和较高的**性。维生素D3可促进钙的吸收。本品从防止钙的流失和促进钙的吸收两方面双管齐下。
本复方制剂在2005年4月被美国FDA批准，名字为Fosamax Plus D为默克公司上市的骨质疏松复方治疗药物，含有70mg阿仑膦酸钠（福善美，Fosamax）和2800IU维生素D3，每周只需服用一次。适应症：预防和治疗绝经后骨质疏松症；变形性骨炎；恶性肿瘤所致高钙血症及肿瘤骨转移性骨痛。本品是目前美国市场上**一周用量的、维生素D3配伍的双磷酸化合物类药物。2006年在澳大利亚和印度上市。国内有1家申报临床（进口），在审评，开始于2005-12-6 。依据《药品注册管理办法》按3.2类申报。
双膦酸盐中的阿仑膦酸钠是在全球市场表现不错的产品之一，1999年销售额突破10亿美元后，业绩平稳上升，2000年FDA批准追加治疗男性OP适用症，又推动产品的升温。2002年福善美在全球畅销药品中的排名进入18位，销售额为22.5亿美元。2005年的全球销售额达32亿美元。本品在国际由于专利即将到期,会继续增长,但分额会减少,但在国内属于增长期的品种,应该有很好**空间。
结合国外的相关情况，确定该品种为包衣片剂，一方面片剂生产设备简单、工艺成熟，投入少，见效快；另一方面，该品种中维生素D3对光、氧、热均不稳定，制备成包衣片剂可以提高其稳定性，有利于产品的质量**。
阿仑膦酸钠口服吸收后主要在小肠内吸收，但吸收程度很差，生物利用度约为0.7%，且食物和矿物质等可**减少其吸收。本品血浆结合率约80%，血清半衰期短，吸收后的药物大约20%～60%被骨组织迅速摄取，骨中达峰时间约为用药后2小时，其余部分能迅速以原形经肾排泄消除，服药后24小时内99%以上的体内存留药物集中于骨，本品在骨内的半衰期较长，与药的半衰期相仿，约为10年以上。维生素D3的代谢、活化，首先通过肝脏，其次为肾脏。t1/2 为19-48小时，在脂肪组织内可长期贮存。
本品原为3.2类新药，2008年6月批准进口后成为4类，国内仅有石家庄欧意申报。
8.制剂工艺
本公司在默克公司原研处方工艺的基础上进行了优化，制剂工艺成熟可靠，适合工业化生产，各项药学参数和生物利用度与原研企业接近，符合国家药监局的相关技术要求。
制剂处方：阿仑膦酸钠、维生素D3、无水乳糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁等。
制备工艺：干法制粒、总混、压片。
【技术转让】
本公司已经完成阿仑膦酸钠维D3片的工艺研究、质量研究及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供申报资料，并进行工艺转让交接。

联系方式

联系人：王经理
联系地址：山东泰安国家高创中心
电　　话： 0571-85885083

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