我国药物致癌试验必要性技术指导原则及相关技术问题解析
2010/9/10  阅读数：

　　我国的药物研发状况正在发生革命性改变——由先前的仿制性研究逐渐向创新性研究转变，对新药创制的认知程度大大提高。新药创制应遵循科学规律和相关技术要求。虽然近几年我们努力建立完善的新药创制指导原则体系，并获得了长足进步，但与发达国家比较，在广度和深度方面还有一些差距，尚不能完全满足国内快速发展的创新药物研发需求。




　　4月1日，国家食品药品监督管理局（SFDA）在借鉴人用药品注册技术国际协调会议（ICH）指导原则S1A的基础上，组织制定并发布了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》。本文就该指导原则制定的背景、与ICH S1A的主要异同、主要技术问题、后续工作等进行了介绍和讨论，以方便读者对该指导原则的理解和执行。




　　为加快我国新药创制技术指导原则体系建设，从2009年开始，SFDA药品审评中心（CDE）启动了新药创制技术指导原则翻译转化工作——在翻译整理发达国家相关技术指导原则的基础上，对其进行吸收、借鉴，并将其快速转化为符合我国研究现状的指导原则。以下就相关情况进行介绍和讨论。






　　亟待建立规则




　　致癌性研究是药物非临床安全性评价的重要内容，它以考察药物在动物体内的潜在致癌作用，评价和预测可能对人体造成的危害，并以风险控制计划、说明书、临床监察、上市后监测等手段进行风险控制。




　　在药物非临床研究评价领域，由于多种原因，我国致癌性研究技术指导原则的制定一直未能启动，仅在相关法规中提出了原则性的要求。2007年正式实施的现行法规《药品注册管理办法》对需要进行致癌性试验的情况进行了较为详细的规定。我国致癌性研究评价起步相对较晚，不能满足当前新药致癌性评价的需求，使得致癌性评价成为当前药物安全性评价领域一个亟须解决的课题。




　　当前，制约我国进行致癌性研究评价的因素在减少。首先，我国自主研发能力和创新意识不断增强，企业的风险控制意识显著提高，国家对新药创制的资助力度大大加强，为致癌性试验提供了认识和资金方面的基础。其次，近几年来随着国家对GLP规范的大力推行，不仅建立了一批符合国际先进水平的实验设施，还逐步培养了富有实战经验的高素质研究人员。另外，在研究与评价方面，一些GLP实验室对动物致癌性试验的模型与方法建立、动物质量控制、给药方式等进行了探索性研究，而评价机构、专家通过对国外产品的审评积累了评价经验。总之，目前我国已经具备了进行新药致癌性研究与评价的基本条件。




　　在国际方面，先进的药品管理机构ICH、欧洲药品管理局（EMEA）、美国食品药品管理局（FDA）等已经制定并实施了相关指南。从科学角度看，国际上药物安全性评价的基本原则和实质是相同的，存在快速转化的可****作性。




　　因此，为解决紧迫性的需求，在CDE指导原则转化工作的前提下，《药物致癌试验必要性的指导原则》（ICH S1A）成为国内该领域第一个成功转化的指导原则，即2010年4月1日由SFDA正式发布实施的《药物致癌试验必要性的技术指导原则》（简称《指导原则》）。《指导原则》的主体内容与格式由CDE专题会讨论会确定，并由相关毒理专业委员会对其内容进行了核定。






　　借鉴国际经验




　　《指导原则》的主体内容与格式参考了ICH S1A，并结合我国实际情况进行了部分内容的调整。




　　1.增加的内容




　　在背景信息中增加了我国药品注册管理法规和相关技术要求中有关致癌性试验的要求，交代了我国致癌性研究的历史背景，包括《药品注册管理办法》和《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》。




　　《指导原则》增加了适用范围一项，有利于使用者快速掌握相关信息。《指导原则》适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药，同时其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。在对于ICH S1A“适应证与患者人群”一节中含有致癌性试验时间安排的相关内容，为了方便使用，并与国内现行指导原则格式保持一致，《指导原则》将该内容提取出来单独作为一节放置文末。




　　2.删除的内容




　　删除了ICH S1A中进行致癌性试验考虑因素之遗传毒性一节，该节内容主要涉及遗传毒性与致癌性相关性评价和致癌性结果的利弊权衡。删除的主要原因是对该节内容的背景信息尚不完全了解，特别是有关遗传毒性结果阳性即不需要进行致癌性试验的表述。从国际申报资料的实际情况看，符合进行致癌性试验用药时间条件的药物基本上都进行了致癌性试验，而不管其遗传毒性试验结果是否为阳性。从FDA网站检索结果可见，很多遗传毒性试验结果阳性的上市药物也基本上都进行了致癌性试验，如很多精神神经系统用药。我们就上述矛盾之处与国内毒理学专家、FDA审评专家以及国外制药企业相关专家进行了大量交流，但尚未达成一致认识。根据专家讨论会、专题讨论会以及与专家的交流结果，确定此次将该部分内容删除，将在以后进行专题讨论。




　　技术问题探讨




　　《指导原则》中涉及的主要技术问题可从两个方面讨论，一是进行致癌性试验的基本考虑因素，二是需要特殊考虑的问题。




　　1.基本考虑




　　（1）用药期限




　　通过临床用药期限很容易判断一种药物是否需要进行致癌性试验。例如，连续用药6个月及以上的药物，如高血压、乙型肝炎等用药；以间歇方式重复使用的药物，如治疗易复发的慢性疾病的药物，包括过敏性鼻炎、抑郁症、焦虑症等用药，需进行致癌性试验。对于需要连续用药3个月的药物，虽然表观用药时间短于6个月，但从医学实践的实际情况考虑，通常避免不了更长期使用（可能连续用药达6个月），因此对这些药物也应考虑进行致癌性试验。




　　（2）潜在致癌因素




　　对于以下情况，即使给药时间不能满足上述需要进行致癌性试验的用药期限，也需要考虑进行致癌性试验：①已有证据显示具有与人类相关的潜在致癌性的化合物；②化合物的构效关系分析结果提示有致癌风险，比如母体或代谢产物的结构与已知致癌物质相似；③重复给药毒性试验中出现癌前病变证据的化合物，比如化合物具有细胞毒作用，或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用；④导致局部组织反应或其他病理生理变化的化合物，或化合物的代谢产物在组织内长期滞留。




　　2007年发布实施的《药品注册管理办法》中规定，“致突变试验结果为阳性的”化合物需要进行致癌性试验。在多次讨论会中有关遗传毒性方面还存在一些争议。比如是单一遗传毒性试验结果为阳性即被确定为遗传毒物，还是结合适应证、人体暴露量等综合分析对人体有无遗传毒性风险？许多人认为，从药品评价来说，主要是根据相对风险来考虑。FDA也发布了对遗传毒性结果进行综合评价的指南，避免单纯就遗传毒性试验结果讨论对人体的风险，指出应结合多种相关数据进行综合风险评估。




　　2.特殊考虑




　　（1）适应证和患者人群




　　如果一个化合物对于预期寿命较短（如2～3年之内）适应证或晚期全身肿瘤等终末其疾病疗效明确，而肿瘤的发生需要相对较长的时间，可能长于患者的存活时间，因此即使能诱发肿瘤，也不会带来明显的担忧，这样的药物通常可以免除长期致癌性试验。但是，有些药物虽可明显延长生命，但可能有继发肿瘤的风险，这样的药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应证而需要长期用药时，应考虑进行致癌性试验以提示对相关人群的风险。




　　（2）给药途径




　　致癌性试验采用的给药途径应尽可能与临床拟用途径一致。有些药物可能有多种给药途径，比如口服、吸入、透皮、肌肉注射等。如果多种给药途径的代谢及全身暴露量相似，则可采用其中一种进行试验，此时应关注给药途径相关的组织器官的暴露程度是否充分。比如口服与吸入给药时的代谢及需要达到的全身暴露量相似，此时如果采用吸入给药，应关注消化道是否能达到充分暴露；反之，应关注呼吸道的情况。




　　（3）局部用药




　　对于一些局部使用的药物，如皮肤和眼科用药等，如果全身暴露量很小，可能不需要以经口途径评价其全身致癌性（内脏器官）。但是，要考虑给药局部的致癌性，如皮肤致癌性；如果先前无经口给药等其他途径的致癌性资料，若直接开发局部用药，则可能需要评估局部用药的全身致癌性。一般认为经眼给药导致的系统暴露较低，通常不需要进行致癌性试验。




　　（4）改盐、改酸根或碱基




　　对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，且与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变，则可参考原化合物的致癌性信息而免除其致癌性试验。反之，与原化合物比较发现暴露量增加，毒性发生变化，则需要进行桥接研究，确定是否需要致癌性试验。




　　（5）内源性肽类、蛋白类物质及其类似物




　　对于经化学合成、组织提取纯化或生物技术方法生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物是否需要进行致癌性试验，需要特殊考虑，可以参考最新的ICH S6（R1）指南。该指南指出，各种来源的信息如果能提示这些药物的致癌性，则可不进行动物试验，如一些具有致癌可能的免疫调节剂和生长因子，最佳的评估策略是上市后临床监测而非动物试验。对于一些从作用机制上提示可能具有致癌性风险的生物制品，如果体外试验或长期毒性试验又提示有这种担忧，则可不进行致癌性试验，而直接将这些致癌性风险提示写入说明书；另外一方面，当体外试验或长期毒性试验不支持其机制推断的致癌性风险时，也应将致癌性风险写入说明书，此时如果申办人不想将致癌性风险写入说明书，则应进行试验来消除这种担忧。




　　ICH S6（R1）指南还指出，对于尚无产品特征和致癌性相关作用机制的充分信息时，可能需要进行更为深入的研究，考虑在毒性试验中加入附加的毒性终点。如果对体外试验和长期毒性试验结果进行证据权衡评估后未提示有致癌性风险，则可不进行致癌性试验；如果提示有致癌性风险，则可在说明书中进行说明而不必进行致癌性试验，或进行致癌性试验来消除这种担忧而说明书中不再写入致癌性风险。




　　此外，ICH S6（R1）指南还特别指出，采用同源蛋白进行致癌性试验价值有限。




　　（6）机制研究




　　动物试验结果与人体的相关性一直是研究与争论的焦点。从总体上看，多种动物相加可以预测人体中出现的70%左右的安全性问题。机制研究有利于动物试验结果与人体相关性的评估，对于致癌性试验的意义相对可能更为重大。当动物致癌试验出现阳性结果时，机制研究结果可能会成为制约产品上市的关键。有些机制研究可能相对较为简单，比如通过某些文献回顾可以发现在啮齿类动物中的致癌性基础在人体中不存在，动物致癌性对人体无相关风险。有些机制研究可能相对复杂，甚至在时间和资金成本上远超过致癌性试验本身，而有些机制研究还需要评价机构、研究机构、企业协作共同完成。比如FDA、EMEA、制药企业共同协作完成的PPARα/γ激动剂在小鼠中诱发血管瘤的作用机制研究。目前相对成熟的作用机制为苯巴比妥样P450诱导作用：苯巴比妥在啮齿类动物有确定的致肝癌作用，但大规模流行病学调查发现其对人体无致肝癌作用。研究还发现，苯巴比妥在啮齿类动物的作用特点符合一定的特征，如果另外一个化合物的致肝癌作用符合这些特征，则认为具有苯巴比妥样的致肝癌作用，对人体的风险可能较小。




　　（7）时间安排




　　通常致癌性试验在临床研究期间完成，在申请上市时提交。但是，若对患者人群存在特殊担忧，则在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。目前很多临床研究时间很长，比如一些以终点事件为主要指标的临床试验可能连续用药达数年，此时可能需要考虑提前提供致癌性数据，降低受试者风险。另一方面，对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，为加快药物上市，可在产品上市后完成动物致癌试验。




　　原则尚需完善




　　《指导原则》的发布，标志着我国药物致癌性研究评价进入了一个崭新的阶段，但也是“万里长征走完了第一步”，在致癌性研究评价方面我们还缺乏实践经验，还有很多问题需要进一步解决。




　　在指导原则系统方面，目前仅转化完成了必要性指南，还有具体技术要求方面的指南等待进一步转化吸收，比如ICH S1B药物致癌性试验、S1C（R）药物致癌性试验的剂量选择和剂量限度，FDA 企业指南原料药与制剂中遗传毒性和致癌性杂质，推荐的方法，以及FDA与EMEA有关试验方法、数据统计、模型研究等方面的指南。我们将陆续系统化翻译转化这些指南，并在适当的条件下启动中国本地化指南的制定。在必要性指导原则制定过程中遗留的遗传毒性、局部致癌性、ICH S6（R1）相关评价思路方面还有待进一步讨论。




　　在研究与评价的具体实施方面，有很多值得深入探讨的课题。比如动物质量是决定致癌性试验成功与否的重要因素，动物质量所致的死亡过早、死亡率过高、自发肿瘤发生率高且不稳定，可能会使试验结果难以评价。饲料质量及与受试物的配置、试验方案设计、研究与评价人员素质、机制研究相关手段、不同品系动物的历史数据等方面也亟待进一步探索和经验累积。




　　我国新药创制能力不断增强，如何进行致癌性研究评价是我们面临的具有紧迫性的课题。在致癌性评价方面，我国虽然起步较晚，但目前我国在资金、试验设施、人员素质等方面具备了进行致癌性研究的基本条件。同时我们也清楚地看到，在动物与饲料质量、试验方法与模型的成熟程度、评价思路等方面，我国与国际水平还存在相当差距。CDE愿与研究机构和制药企业协作，共同面对这些困难与挑战，尽快满足我国新药创制的需要。

编辑：商务部