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达比加群酯胶囊

    【药品名称】
    通用名称:达比加群酯胶囊
    英文名称:Pradaxa
    商品名称:泰毕全
    【成份】甲磺酸达比加群酯
    【性状】本品为胶囊剂,内容物为黄色颗粒。
    【适应症】
    预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE):先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数<40%伴有症状的心力衰竭,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级年龄≥75岁年龄≥65岁,且伴有以下任一疾病:糖尿病、冠心病或高血压
    【功能主治】预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE):先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数<40%伴有症状的心力衰竭,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级年龄≥75岁年龄≥65岁,且伴有以下任一疾病:糖尿病、冠心病或高血压
    【规格】(1)110mg(以达比加群酯计)和(2)150mg(以达比加群酯计)
    【包装】双铝泡罩包装:每盒10粒(110粒/板),每盒30粒(310粒/板)或每盒60粒(610粒/板)胶囊
    【用法用量】
    用水送服,餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。成人的推荐剂量为每日口服300mg,即每次1粒150mg的胶囊,每日两次。应维持终生治疗。特殊人群:(1)存在出血风险的患者下面列出了增加出血风险的因素:如,年龄≥75岁、中度肾功能不全[肌酐清除率(CrCL)30~50ml/min],或接受强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂联合治疗(参见[药代动力学]中的特殊人群),抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血(参见[注意事项])等。对于存在上述一种或多种风险因素的患者,医生可考虑将患者的每日剂量减少为220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次。(2)肾功能不全患者在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估,并以此排除重度肾功能不全的患者(即CrCL<30mL/min)。尚无数据支持在重度肾功能不全患者(CrCL<30mL/min)中用药;不推荐在这些人群中给予本品治疗(参见[禁忌])。轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量,对于中度肾功能不全患者(肌酐清除率为30~50ml/min),应当每年至少进行一次肾功能评估。在治疗过程中,当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时(如血容量不足、脱水,以及有一些特定的合并用药),应当对肾功能进行评估。达比加群可经透析清除;临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。(3)老年患者80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次。在老年人中开展的药代动力学研究显示,年龄相关的肾功能下降的患者中,药物暴露会增加。由于肾功能损伤在老年患者(>75岁)中很常见,在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估,并以此排除重度肾功能不全的患者(即CrCL<30mL/min)。参见肾功能不全患者的用法用量。(4)与其他药物的转换治疗从本品转换为肠道外抗凝治疗从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药12小时之后进行。从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗应在下一次治疗时间前2小时内服用本品,如果患者正在接受维持治疗(如静脉给予普通肝素),则应在停药时服用本品。从维生素K拮抗剂转换为本品治疗应停用维生素K拮抗剂。当INR(凝血酶原国际标准化比值)<2.0时,可立即给予本品治疗。从本品转换为维生素K拮抗剂治疗:应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂(VKA)治疗:当CrCL≥50ml/min时,在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗;当30ml/min≤CrCL<50ml/min时,在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。(5)其他心脏复律:心脏复律过程中,可维持本品治疗。遗漏服药:若距下次用药时间大于6小时,仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时,则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。
    【不良反应】
    在考察达比加群酯在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中,共随机入组12091例患者,其中12042例患者接受达比加群酯治疗,6059例患者接受达比加群酯每次150mg、每日两次的治疗,5983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。共有22%接受卒中或SEE预防的房颤患者(长期治疗时间最长达3年)出现不良反应。最常报告的不良反应是出血,大约16.5%接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。虽然临床试验中发生频率很低,但大出血或严重出血仍有可能发生,任何位置出血有可能导致残疾、危及生命或致命性结果。不良反应表1为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所观察到的不良反应,依据系统器官分类(SOC)列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类:十分常见(≥1/10);常见(≥1/100,<1/10):偶见(≥1/1000,<1/100):罕见(≥1/10000,<1/1000);十分罕见(<1/10000);不明确(从现有数据无法估计)。表1RE-LY试验中观察到的不良反应出血表2列出了研究房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE预防的关键研究中分类为大出血和任何出血的出血事件。表2RE-LY试验中的出血事件频率及年化事件率(%)满足以下一项或一项以上标准可称为大出血:出血伴有血红蛋白水平至少下降20g/L,或导致需输血或血细胞至少达2个单位的出血。在关键部位或器官发生症状性出血:眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血:致死性出血、症状性颅内出血;伴有血红蛋白至少下降50g/L的出血;需要输血或血细胞至少达4个单位的出血,伴有低血压而需静脉使用升压药的出血;必须外科手术治疗的出血。与接受华法林治疗者相比,随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次和每次150mg.每日两次的患者,总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降(p<0.05)。与华法林相比,随机接受达比加群酯每次110mg,每日两次的受试者的大出血风险显著降低(危险比0.80,[p=0.0026])。与华法林相比,随机接受达比加群酯每次150mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显著增加(危险比1.47,[p=0.0008]),这种情况主要出现在≥75岁的患者中。各亚组(如:肾功能损害、年龄、抗血小板药物或P-gp抑制剂等联合用药)均表现出达比加群与华法林相比在预防卒中和SEE方面的益处,以及颅内出血(ICH)风险的下降。在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中,达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致,一般出现在达比加群酯治疗开始后的前3~6个月。心肌梗死在RE-LY研究中,达比加群酯的年心肌梗死年化事件率为0.82%(达比加群酯110mg、每日两次)和0.81%(达比加群酯150mg、每日两次),华法林为0.64%(参见[临床试验])。
    【禁忌】和
    【注意事项】
    和[药理毒理])。应在完全止血后重新开始治疗。高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限,因此,他们在使用本品时应谨慎。心肌梗死在III期研究RE-LY(参见[临床试验])中,达比加群酯110mg每日两次、达比加群酯150mg每日两次和华法林,心肌梗死(MI)的总体年化事件率分别为0.82%、0.81%和0.64%。在以下亚组中:既往曾有心肌梗死的患者、年龄≥65岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者、左心室射血分数<40%的患者和中度肾功能不全的患者,MI的风险较高(与治疗药物无关);各组间无差异。此外,联合服用ASA+氯吡格雷或仅氯吡格雷的患者,也观察到了较高的心肌梗死风险。人工心脏瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件采用机械人工心脏瓣膜的患者禁用本品(参见[禁忌])。在RE-ALIGN试验中对采用双叶式机械人工心脏瓣膜患者使用本品的安全性和有效性进行了评价。采用双叶式机械人工心脏瓣膜(最近植入或入组前植入超过3个月)的患者被随机分配到经剂量调整的华法林组或达比加群酯150、220或300毫克每日两次组。由于达比加群酯组比华法林组发生了更多的血栓栓塞事件(瓣膜血栓、卒中、短暂性脑缺血发作和心肌梗死)和更多的大出血事件(主要观察到为由于血流动力学不稳定而需要干预的术后心包渗出),RE-ALIGN试验提前中止。在双叶式机械瓣膜植入术后三天内使用达比加群酯的患者和入组前瓣膜植入超过三个月的患者都观察到了出血和血栓栓塞事件。因此,采用机械人工心脏瓣膜的患者禁用本品(参见[禁忌])。尚未对有其它瓣膜性心脏病(包括存在的生物心脏瓣膜)的房颤患者使用达比加群酯预防血栓事件进行研究,因此在这些患者中不推荐使用本品。着色剂本品硬胶囊包含着色剂日落黄(E110),可能引起过敏反应。对驾驶和操作机器能力的影响对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究。
    【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠尚无关于妊娠女性暴露于本品的充分数据。动物研究已表明有生殖毒性(参见[药理毒理]中的毒理研究)。是否存在对人类的潜在风险未知。在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠。除非确实必需,否则妊娠女性不应接受本品治疗。哺乳尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。生殖尚无人体试验数据。在动物研究中,对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg(比患者血浆暴露水平高5倍的水平)时着床数下降和着床前损失增加。未观察到对雌性动物生育力有其他影响。对雄性动物生育力没有影响。在对母体有毒性的剂量下(比患者血浆暴露水平高5~10倍的水平),观察到大鼠和家兔胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后研究中,在对母体有毒性的剂量水平下(比患者血浆暴露水平高4倍的水平),观察到胎仔死亡率增加。
    【儿童用药】在本品下述适应症中没有儿童人群相关应用:非瓣膜性房颤患者的卒中和SEE预防。由于缺乏18岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据,所以不推荐本品用于18岁以下患者。
    【老人用药】80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次。参见用法用量项下的特殊人群。
    【药物相互作用】
    抗凝血药和抗血小板聚集药以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限:抗凝药物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物(磺达肝癸钠、地西卢定)、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药(参见[禁忌]),以及抗血小板聚集药物如GPIIb/IIIa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮(参见[注意事项])。从III期研究RE-LY收集的房颤患者的有限数据观察到,无论达比加群酯还是华法林,联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍,主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况(参见[禁忌]和[注意事项])。保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的UFH可使用(参见[禁忌])。从III期研究RE-LY收集的房颤患者的数据(参见[临床试验])观察到,无论达比加群酯还是华法林,联合使用抗血小板药物ASA或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍(参见[注意事项])。氯吡格雷:在一项纳入健康年青男性志愿者的临床I期研究中,与氯吡格雷单药治疗相比,联合使用达比加群酯和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外.与两者的单药治疗相比,在联合用药时,达比加群AUCt,ss和Cmax,ss、用于评估达比加群效应的凝血指标、或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量时,达比加群AUCt,ss和Cmax,ss出现30%至40%的增加(参见[注意事项])(参下面ASA的段落)。ASA:曾有一项临床II期研究在房颤患者中考察了达比加群酯和ASA联合使用对患者出血风险的影响,在此项研究中随机联合使用ASA。基于Logistic回归分析,81mg或325mgASA和达比加群酯150mg每日两次联合使用,可能会使出血风险从12%分别增至18%和24%(参见[注意事项])。NSAIDs:用于围手术期间短期镇痛治疗的NSAIDs与达比加群酯联合给药,己显示与出血风险增高无关。在RE-LY研究中,长期使用NSAIDs会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50%。因此,由于出血的风险,尤其是使用消除半衰期>12小时的NSAIDs时,建议对出血的体征进行密切观察(参见[注意事项])。LMWH:未对LMWH(如依诺肝素)和达比加群酯的联合使用进行专门研究。从每日一次40mg依诺肝素皮下给药3天转为达比加群酯,依诺肝素最后一次给药24小时后的达比加群暴露量稍微低于达比加群酯单独给药后(单次剂量220mg)。依诺肝素预治疗后给予达比加群酯后观察到的抗FXa/FIIa活性高于达比加群酯单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用,被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。达比加群酯和达比加群代谢特性相关的相互作用达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450系统代谢,而且对人细胞色素P450酶无体外作用。因此,预期不会发生与达比加群相关的药物相互作用。转运蛋白相互作用P-gp抑制剂达比加群酯是外流转运体P-gp的底物。预计与强效P-gp抑制剂(如:胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素)的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。如果另外没有专门描述,当达比加群与强效P-gp抑制剂联合使用时,要求进行密切的临床监测(监测出血或贫血的体征)。凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者(参见[用法用量]、[注意事项]和[药理毒理])。禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆(参见[禁忌])。与其他强效P-gp抑制剂(如:胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米)联合使用时应谨慎(参见[用法用量]和[注意事项])。酮康唑:酮康唑单次400mg给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加达138%和135%,酮康唑400mg每日一次连续给药这可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加达153%和149%。酮康唑不影响本品达峰时间、终末半衰期和平均停留时间(参见[注意事项])。禁止本品与全身性酮康唑联合使用(参见[禁忌])。决奈达隆:当同时给予本品和决奈达隆时,决奈达隆400mg每日两次连续给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加2,4倍和2.3倍(+136%和125%),决奈达隆400mg单次给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加2.1倍和1.9倍(+114%和87%)。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群2小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆,达比加群AUC0-∞分别增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品与决奈达隆联合使用。胺碘酮:当本品与单剂600mg胺碘酮口服联合使用时,胺碘酮及其活性代谢产物DEA吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的AUC和Cmax则分别增高约60%和50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长,在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性(参见[注意事项])。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。奎尼丁:奎尼丁200mg每两小时给药一次至总剂量为1000mg,达比加群酯每日两次连续用药超过三天,在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下,达比加群AUCt,ss和Cmax,ss分别平均增加53%和56%(参见[注意事项])。当达比加群酯与奎尼丁联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,对轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。维拉帕米:当达比加群酯(150mg)与口服维拉帕米联合使用时,达比加群的Cmax和AUC增高,但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异(参见[注意事项])。在达比加群酯给药前一小时口服给予首剂维拉帕米速释剂型,达比加群暴露量出现最大增高(Cmax增高约180%,AUC增加约150%)。给予缓释剂型(Cmax增高约90%,AUC增加约70%)或维拉帕米多次给药(Cmax增高约60%,AUC增加约50%),该效应则依次下降。当达比加群酯与维拉帕米联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用(Cmax增高大约10%,AUC增加大约20%)。这可以被解释为达比加群在给药两小时后己被完全吸收(参见[注意事项])。克拉霉素:当健康志愿者联合使用克拉霉素500mg每日两次与达比加群酯时,观察到AUC增加大约19%,Cmax增高大约15%,无任何临床安全性问题。但是,服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时,不能排除临床相关相互作用。因此,当达比加群酯与克拉霉素联合使用时,尤其在发生出血时,应进行密切的监测,对于轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行密切监测。未对以下强效P-gp抑制剂进行临床研究,但根据体外研究结果,预计与酮康唑有相似效果:伊曲康唑、他克莫司和环孢菌素,这些药物禁止与本品同时使用(参见[禁忌])。未获得泊沙康唑的临床和体外研究结果,不建议泊沙康唑与本品联合使用。P-gp诱导物预计与P-gp诱导物(如:利福平、贯叶连翘(金丝桃)、卡马西平、或苯妥英等)联合使用会降低达比加群血药浓度,因此应该避免联合使用(参见[注意事项]和[药代动力学])。利福平:在达比加群酯给药前给予诱导物利福平600mg每日一次连续七天,可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低65.5%和67%。在利福平停药后第七天,诱导效应减小,从而使得达比加群暴露量接近参比值。再过七天之后,未发现生物利用度出现进一步的增高。影响P-gp的其他药物蛋白酶抑制剂(包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂)会影响P-gp(作为抑制剂或诱导物)。未对它们进行过研究,因此不建议与本品联合使用。P-gp底物地高辛:在一项纳入24名健康人的研究中,当本品与地高辛联合使用时,未观察到对地高辛产生影响,也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)RE-LY的所有治疗组中,SSRIs和SNRIs均增加出血风险。胃内pH值:泮托拉唑:当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时,曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂(PPI)与本品联合使用,并未观察到对本品疗效方面的影响。雷尼替丁:雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。
    【药物过量】达比加群酯超出推荐剂量会使患者的出血风险增加。在疑似药物过量的情况下,凝血检查有助于测定出血风险(参见[注意事项]和[药理毒理])。校准定量(dTT)检查或重复性dTT检查可预测达到特定达比加群水平的时间(参见[药理毒理]),即使已经开始进行其他措施(如透析)。如果出现过度抗凝,可能需要中断本品治疗。尚无针对达比加群的特定解毒剂。如果发生出血并发症,必须终止治疗,并查找出血来源。由于达比加群主要经由肾脏途径排泄,必须维持适度利尿。应该在医师的指导下采取合适的支持性治疗,例如给予外科止血和补充血容量。可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物(如FEIBA)或重组VIla因子,或凝血因子II、IX或X浓缩物。有一些实验证据支持这些药物逆转达比加群抗凝效果的作用,但其在临床实践中的有效性以及导致血栓栓塞反弹的潜在风险数据有限。给予了这些逆转药物后,抗凝检测可能不可靠,因此进行这些检测时应谨慎。对于存在血小板减少症或已经使用长效抗血小板药物的病例,应考虑给予血小板浓缩物。所有对症治疗应根据医生的判断给予。如有条件,大出血发生时,应考虑请抗凝专家会诊。因其蛋白结合率较低,达比加群可经透析清除,但在此情
    【药代动力学】
    口服给药后,达比加群酯迅速且完全转化为达比加群,后者是本品在血浆中的活性成分。前体药物达比加群酯通过酯酶催化水解形成有效成分达比加群是主要代谢反应。本品口服给药后达比加群的绝对生物利用度约为6.5%。健康志愿者口服本品后,达比加群在血浆中的药代动力学特点表现为血药浓度迅速增高,给药后0.5至2.0小时达到峰浓度(Cmax)。吸收有研究评估了达比加群酯的术后吸收情况,结果显示,与健康志愿者相比,手术后1至3小时的吸收速度相对较慢,血浆浓度一时间曲线平缓,且无明显的血浆浓度峰值出现。在手术后阶段,由于与口服药物制剂无关的麻醉、胃肠道麻痹和外科手术效应等影响因素,导致服药后6小时达到血浆峰浓度。进一步研究结果显示,吸收减缓和延迟通常仅出现在手术当天。在此之后,达比加群吸收迅速,在给药后2小时血浆浓度达到峰值水平。进食不会影响达比加群酯的生物利用度,但会使血药浓度达峰时间延后2小时。与参比胶囊剂型相比,在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。因此,在临床使用过程中应始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利
    【ATC分类】B01A
    【编码】HD001657
    【贮藏】密封,在25℃以下干燥保存。

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