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西妥昔单抗注射液
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【药品名称】
通用名称：西妥昔单抗注射液
英文名称：Cetuximab
商品名称：爱必妥
【成份】本品每50ml溶液含活性成分：西妥昔单抗……l00mg其它成分：磷酸二氢钠……20mg磷酸氧二钠……66mg氯化钠……424mg注射用水……加至50ml
【性状】本品为注射用溶液；无色，可能含有与产品相关的白色可见的无定形颗粒。
【适应症】
西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生生长因子受体(FGFR)、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌。
【功能主治】西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生生长因子受体(FGFR)、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌。
【规格】100mg/50ml瓶
【包装】50毫升玻璃瓶(I型玻璃)，特氟降涂层的溴丁橡胶瓶塞及铅封，1瓶/盒。
【用法用量】
建议在经验丰富的试验室按照验证后的方法检测EGFR(见“药理毒理”)。西妥昔单抗必须往有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。征用药过程中及用药结束后1小时内．需密切监测患者的状况，并必须配备复苏设备。首次滴注本品之前，患者必须接受抗组胺药物的治疗。建议在随后每次使用本晶之前都对患者进行这种治疗。本品每周给药饮。初始剂量为400mg/m2体表面积，其后每周的给药剂量为250mg/m2体表面积。与本品联合使用的伊立替康的给药剂量，请参照伊立替康的使用说明书。通常情况下，伊立替康的给药剂量与患者上次用药时最后一个周期的使用剂最相同，但同时须参照伊立替康的使用说明书对其剂量进行必要的调整。伊立替康的使用必须在本品滴注结束1小时之后开始。建议本品的疗程持续至患者的病情进展为止。本品可使用输液泵、重力滴注或注射器泵经一串联过滤器进行静脉给药（使用方法详见“操作指南”）。初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴沣速率不得超过5ml/min。特殊人群：迄令为止，本品只在肝肾功能正常的患者中进行过研究（详见“注意事项”）。尚未对有血液疾病的患者进行过本品的研究（详见“注意事项”）。操作指南：西妥昔单抗可通过输液泵、重力滴注或注射器泵给药，必须使用单独的输液管。滴注快结束时必须使用9mg/ml(0.9%)的无菌氯化钠溶液冲洗输液管。本品为无色溶液，可能含有与产品有关的白色可见的无定形颗粒，这些颗粒不会影响产品的质量，但是，本品在给药期闻必须使用0.2μm或0.22μm微孔径过滤器进行过滤。本品可与以下物品配伍：聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯或聚氯乙烯塑料袋；聚乙烯、乙烯基乙酸已酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯输注装置；聚醚砜、聚酰胺或聚砜串联过滤器。准备输液过程中必须确保无菌操作。必须按照以下要求准备本品：与输液泵或重力滴注串联过滤：取一支适当的无菌注射器(最小50ml)并装上匹配的针头，从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗，转入真空容器或塑料袋巾，并重复该操作直至达到所需体积。输液管上串联一上述过滤器，并在滴注前向过滤器中注入本品，然后开始给药。滴注速率的设定和控制如前所述。与注射器泵串联过滤：取一支适当的无菌注射器(最小50ml)并装上匹配的针头，从药瓶中抽取所需体积的两妥昔单抗，除去针头后将注射器放入注射嚣泵，注射器泵上再串联一上述过滤器，并在滴注前向过滤器中注入本品，然后开始给药。滴注速率的设定和控制如前所述。重复复该操作直至达到所需体积。在滴注期问，过滤器可能会偶尔发生堵塞。如发生堵塞，必须更换过滤器。
【不良反应】
西妥昔单抗的安全性不会受到伊立替康的影响，反之亦然。与伊立替康合用时，本品的其它一些不良反应为已知的伊立替康的不良反应(包括腹泻72%、恶心55%、呕吐41%粘膜炎如几腔炎等26%、发热33%、白细胞减少症25%，和脱发22%。因此，请同时参阅伊立替康的使用说明书。临床上未观察到本品的性别差异。免疫系统紊乱：常见(>1/100，1/10)。约5%的患者在接受两妥昔单抗治疗时发生超敏反应；其中约半数为严重反应。轻中度（1级或2级；美国国立癌症中心常见毒性标准，NCI-CTC）反应包括发热、寒战、恶心、皮疹和呼吸困难等症状。严最的超敏反应（3级或4级）多发于初次滴注过程中或初次滴注结束1小时以内，症状包括急性气道阻塞（如支气管痉挛、喘鸣、嘶哑、说话困难）、风疹和/或低血压。以上不良反成的临床处置，请参见“注意事项”。眼部疾病：常见(>1/100，1/10)。约5%的患者会发生结膜炎。呼吸、胸部及纵隔紊乱：易见(>1/10)。有报道25%的终术期结直肠癌患者发生呼吸网难。老年患者、体能状况低下或伴有肺部疾病的患着中，呼吸困难的发生率较高，有时症状严重（见“注意事项”）。皮肤及皮下组织紊乱：易见(>1/10)。80%以上的患者可能发生皮肤反应，其中约15‰症状严重。主要症状为粉刺样皮疹，其次为指甲病（如甲床炎）。这些不良反应人多在治疗的第1周内出现。通常中断治疗后上述症状可以自行消退，并无后遗症。随后可以按照推荐的调整剂量继续进行治疗（见“注意事项”）。按照NCI-CTC，2级皮肤反应为500%的体表出现皮疹，3级为大于等于50%的体表出现皮疹。代谢及营养紊乱：有低血镁症的报道。
【禁忌】已知对西妥昔单抗有严重超敏反应（3级或4级）的患者禁用本品。伊立替康的有关禁忌，请参阅其使用说明书。
【注意事项】
超敏反应：如病人出现轻巾度（l级或2级）超敏反应，应减慢西妥昔单抗的滴注速率，建议在此后的所有滴注过程均采用该调整后的速率。有报道使用本品会发生严重的超敏反应(3级或4级)，症状多发于初次滴注过程中或初次滴注结束1小时以内，也可能在结束后数小时发生。建议医生告知患者这种超敏反应延迟发生的可能性，并要求患者出现超敏反应症状时立即联系医生。一口发生严重超敏反应，应立即并永久停用本品，并进行紧急处理。建议体能状况低下或伴有心肺疾病的患者应特别注意。呼吸困难：呼吸困难为超敏反应的一部分，给药当时可能与本品密切相关。但如果在治疗数周后发生呼吸困难，则可能与患者本身所患疾病有关（参见“不良反应”）。老年患者、体能状况低下或伴有肺部疾病的患者，可能存在更高的与呼吸困难相笑的风险，这种风险可能更严重和/或持续时间更长。使用本品治疗过程中患者如发生呼吸困难，建议医生观察患者的肺部疾病进展情况。此外，个别患者使用本品时发生间质性肺病，但尚未确定与本品的因果关系。皮肤反应：患者发生严重的(3级)皮肤反应，必须中断西妥昔单抗的治疗。只有当反应缓解到2级，才能重新进行治疗（参见“不良反应”）。如严重的皮肤反应属首次发生，不须调整本品的剂量。如严重的皮肤反应为第2次或第3次出现，必须再次中断使用本品。只有当反应缓解到2级，才能重新开始以较低剂量（第2次发生：200mg/m2体表面积；第3次发生：150mg/m2体表面积）继续进行治疗。如严重的皮肤反应为第4次发生，或停药后皮肤反应无法缓解至2级，则须永久停止应用本品进行治疗。特殊人群：到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，转氨酶≤正常值上限的5倍，胆红素≤正常值上限的1.5倍）进行过本品的相关研究。尚无本品对以下一项或多项试验室指标异常的患者的用药经验：血红蛋白9g/dl>白血球计数3000/mm3绝对嗜中性粒细胞计数1500/mm3血小板计数1OOOOO/mm3尚无儿童患者使用西妥昔单抗的安全性和有效性数据。丙妥昔单抗与放疗联合应用治疗结直肠癌的经验有限。其它建议检测血清中镁的水平。需要时应补充镁。
【孕妇及哺乳期妇女用药】EGFR参与胎儿的发育，已有的研究发现其它的IgGl抗体可以通过胎甜屏障，故虽然没有进行西妥昔单抗相关的动物研究，且没有孕妇或哺乳期妇女应州奉品的足够数据，但仍强烈建议孕妇仅在其可能获得的利益人于对胎儿的潜和风险时才能接受本品的治疗。由于未知西妥昔单抗是否会分泌到乳汁中，建议哺乳期妇女在使用本晶治疗期间和最后一次用药后1个月内不要哺乳。
【儿童用药】尚无儿童患者使用系妥昔单抗的安全性和有效性数据。
【老人用药】老年患者无需调整剂量。75岁以上患者的用药经验有限。
【药物相互作用】
伊立替康不会影响西妥昔单抗的安全性，反之亦然。一项正式的药物相互作用研究显示单剂量(350mg/m2体表面积)伊立替康不会影响本品的药代动力学性质。同样，本品也不会影响伊立替康的药代动力学性质。尚未进行本品与其它药物相互作用的人体研究。
【药物过量】尚无药物过量的报道。无西妥昔单抗单次给药剂量超过500mg/m2体表面积的经验。
【药理】作用机制：西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点为表皮生长因子受体（EGFR)。FGFR信号途径参与控制细胞的存活、增殖、血管生成、细胞运动、细胞的入侵及转移等。本品可以以高出内源配体约5到lO倍的亲和力与EGFR特异结合，可阻碍内源EGFR配体的结合，从而抑制受体的功能，进一步诱导EGFR内吞从而导致受体数量的下调。西妥昔单抗可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，ADCC）。药效学：体内体外研究均表明，西妥昔单抗可以抑制表达FGFR的人类肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。在体外，本品能抑制肿瘤细胞分泌的血管生成因子并阻遏内皮细胞的移动。在体内，本品可以抑制肿痛细胞血管生成因子的表达以减少肿痛血管的新生和转移。免疫原性：单克隆嵌合抗体进入人体内引发抗原抗体反应，从而产生人抗嵌合抗体(HACA)，但目前有关HACA产生过程的数据有限。在所有已进行的目标适应症的研究中，3.7%的患者检测到了HACA的滴度，其发生率为0%~8.5%。到目前为止，尚无HACA巾和西妥昔单抗的结论性数据。HACA的产生与超敏反应或其它不良反应的发生无关。
【毒理】采用临床相应剂量的西妥昔单抗对恒河猴进行了长期毒性研究，结果主要观察到皮肤毒性。当猴体内浓度达到人临床标准治疗时体内血药浓度的17倍时，本品能引起猴的严重皮肤毒性及致命的综合症。偶然通过非静脉给药的其它途径应用西妥昔单抗并分析其遗传毒性和局部耐受性，发现本品对人没有特殊毒性。尚未进行正式的西妥昔单抗致癌性、生殖毒性及潜在致畸毒性的动物试验。尚未进行两妥昔单抗与伊立替康联合用药的毒性研究。到目前为止，尚无抗EGFR抗体对伤口愈合的非临床数据。然而，非临床伤口愈合模型显示FGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂能延迟伤口愈合。
【执行标准】进口药品注册标准JS20040072
【药代动力学】
临床试验中，对两妥昔单抗单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉滴注剂量为5~500mg/m2表面积/周时，本品表现出剂量依赖的药代动力学特性。当本品的初始剂量为400mg/m2体表面积时，平均分布容积大致与血容量(2.9l/m2，1.5~6.2l/m2)相同，平均Cmax（±标准偏差）为185±5μg/ml，平均清除率为0.022l/h/m2体表面积。本品在靶剂量时具有较长的清除半衰期，为70~100小时。本品的血清浓度在单药治疗3周后达到稳态水平。第3周时平均峰浓度为155.8μg/ml，第8周时为151.6μg/ml，相应的平均谷浓度分别为41.3和55.4μg/ml。本品与伊立替康联合用药，第12周时平均谷浓度为50.Oμg/ml，第36周时平均谷浓度为49.4μg/ml。抗体的代谢可能受多种途径的影响，这些途径可以将抗体降解为小分子，如短肽和氨基酸等。特殊人群的药代动力学：对目前所有临床试验进行综合分析发现，西妥昔单抗的药代动力学性质不会受到种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，转
【ATC分类】L01X
【编码】SD000520
【贮藏】本品应贮藏在冰箱中(2~8℃)，禁止冷冻。开启后应立即使用。请置于儿童不可触及处。
