替格瑞洛片

英文名称：BRILINTA(TicagrelorTablets)

【成份】本品活性成份为替格瑞洛

【性状】本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

【规格】90mg

【包装】PVC/PVDC泡罩包装，14片/盒。

口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日两次。除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90mg（患者的下一个剂量）。本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗（见[药理毒理]）。超过12个月的用药经验目前尚有限。急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。特殊人群儿童患者：本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。老年患者：无需调整剂量。肾功能损害患者：肾脏损害患者无需调整剂量（见[药代动力学]）。尚无本品用于肾透析患者的相关信息。肝功能损害患者：轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。尚未在中-重度肝损害患者对本品进行研究，因此，本品禁用于中-重度肝损害患者。

【注意事项】

出血风险在3期关键性试验（PLATO[血小板抑制和患者结果]，18,624例患者）中，关键排除标准包括过去6个月内发生出血风险增加、具有临床意义的血小板减少或贫血、既往颅内出血、胃肠道出血，或过去30天内接受了大手术。在用替格瑞洛和阿司匹林联合治疗的急性冠脉综合征患者中，非CABG主要出血的风险增加，需要临床关注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多见。因此，应衡量替格瑞洛用药对患者带来的已知出血风险增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益之间的平衡。如有临床指证，以下患者应慎用替格瑞洛：有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。有活动性病理性出血的患者、有颅内出血病史的患者、中-重度肝损害的患者禁用本品。在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用非甾体抗炎药（NSAIDS）、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。目前尚无有关替格瑞洛对血小板成分输血时止血作用的数据；循环中的替格瑞洛可能会抑制已输注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加压素不会降低模板法出血时间，因此去氨加压素可能对临床出血事件没有作用。抗纤维蛋白溶解疗法（氨基己酸或氨甲环酸）和/或重组因子Ⅶa可能会增强止血作用。在确定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。手术：应告知每一位患者，在他们将要接受任何预定的手术之前和服用任何新药之前，应告诉医师和牙医其正在使用替格瑞洛。在PLATO研究中，对于进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，当在手术前一天停药时，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手术前2天或更多天停药时，则两组的主要出血事件发生率相当。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。处于心动过缓事件危险中的患者由于在早期临床研究中经常观察到无症状的室性间歇，因此在评估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）。由于在这些患者中的临床经验有限，因此需要谨慎使用替格瑞洛。此外，在替格瑞洛与已知可引起心动过缓的药物联合用药时也应该小心。但在PLATO试验中，在与一种或多种已知可引起心动过缓的药物（例如96%β-受体阻滞剂、33%钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米、以及4%地高辛）合用后，却未观察到具有临床意义的不良事件发生。PLATO的Holter亚组研究期间，在ACS急性期，替格瑞洛组发生室性间歇>3秒的患者多于氯吡格雷组。在ACS急性期内，在替格瑞洛治疗组中，Holter监测发现慢性心力衰竭（CHF）患者室性间歇的增加高于总体研究人群，但是在用替格瑞洛治疗1个月或与氯吡格雷相比却未出现此类状况。在此患者人群中，未出现与此不平衡情况（包括晕厥和起搏器植入术）相关的不良临床结果。呼吸困难：替格瑞洛治疗的患者中有13.8%报告有呼吸困难，氯吡格雷治疗的患者中有7.8%。研究者认为有2.2%的患者发生的呼吸困难与替格瑞洛有因果关系。通常为轻、中度呼吸困难，无需停药即可缓解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。本品导致呼吸困难的机制目前仍不清楚。如果患者报告出现了新的、持续的或加重的呼吸困难，那么应该对其进行仔细研究，如果无法耐受，则应停止本品治疗。在一项亚组研究中，对PLATO试验中的199例患者（无论是否报告有呼吸困难）进行了肺功能检查，结果发现两治疗组之间的FEV1不存在显著差异。对1个月或至少6个月的长期治疗后测得的肺功能无不良影响。停药：应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。肌酐水平升高：在替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高，其发病机制目前仍不清楚。治疗一个月后需对肾功进行检查，以后则按照常规治疗需要而进行肾功检查，需要特别关注≥75岁的患者、中度/重度肾损害患者和接受ARB合并治疗的患者。血尿酸增加：在PLATO研究中，替格瑞洛治疗患者的高尿酸血症发病风险高于氯吡格雷治疗患者。对于有既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛。为谨慎起见，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。其它：基于在PLATO试验中观察到的阿司匹林维持剂量对于替格瑞洛相较于氯吡格雷疗效的关系，不推荐替格瑞洛与维持剂量>100mg的阿司匹林联合用药（见[临床试验]）。应避免替格瑞洛与CYP3A4强抑制剂合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦），因为合并用药可能会使替格瑞洛的暴露显著增加（见[药物相互作用]）。不建议替格瑞洛与CYP3A4强诱导剂（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）联合用药，因为合并用药可能会导致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。不建议替格瑞洛与治疗指数窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麦角生物碱类）联合用药，因为替格瑞洛可能会使这些药物的暴露量增加。不建议替格瑞洛与大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药。在地高辛与替格瑞洛合并用药时，建议进行密切的临床和实验室监测。尚无替格瑞洛与强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁、环孢素）联合用药可能会增加替格瑞洛暴露的数据。如果无法避免联合用药，则用药时应谨慎。对驾驶和操作机器能力的影响：目前还无替格瑞洛对驾驶和机械操作能力影响的研究。替格瑞洛对驾驶和机械操作能力无影响或只具有微小的影响。据报道在急性冠脉综合征治疗期间会出现头晕和意识模糊症状，因此，出现这些症状的患者在驾驶或操作机械时应格外小心。

【儿童用药】本品对18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确立。

【老人用药】老年患者无需调整剂量。见[用法用量]。在PLATO研究中，43%的患者≥65岁，15%的患者≥75岁。各治疗组和年龄组的相对出血风险是相似的。老年患者与年轻患者的安全性或有效性总体无差异。然而，根据临床经验并不能确定老年与年轻患者之间的药效差异是一致的，某些老年患者对药物更为敏感的情况不能排除。

【药物相互作用】

替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。其他药物对替格瑞洛的影响：CYP3A抑制剂：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢产物的Cmax和AUC分别下降89%和56%；其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响。应避免本品与CYP3A强效抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用（见[禁忌]和[药代动力学]）。CYP3A诱导剂：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别降低73%和86%，活性代谢产物的Cmax未发生改变，AUC降低46%。预期其它CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）也会降低替格瑞洛的暴露。本品应避免与CYP3A强效诱导剂联合使用。阿司匹林：与大于100mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。其它：临床药理学相互作用研究显示，替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合用时，与替格瑞洛单独用药相比，对替格瑞洛或其活性代谢产物的PK、ADP诱导的血小板聚集没有任何影响。替格瑞洛对其它药物的影响：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制剂。辛伐他汀、洛伐他汀：因为通过CYP3A4代谢，替格瑞洛可使其血清浓度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者会增加至2～3倍。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg。阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛联合用药，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代谢产物的AUC和Cmax也会出现类似增加。考虑这些增加没有临床显著意义。通过CYP2C9代谢的药物：替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药，两种药物的血浆浓度均无改变，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制剂，不太可能改变CYP2C9介导的药物（如华法林和甲苯磺丁脲）的代谢。口服避孕药替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合用时会使炔雌醇的暴露增加约20%，但不会改变左炔诺孕酮的PK。当替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时，预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响。地高辛（P-gp底物）替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的P-gp依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联合使用时，应进行适当的临床和/或实验室监测。与其它药物联合治疗：已知可诱导心动过缓的药物：由于观察到无症状的室性间歇和心动过缓，因此在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物联合用药时，应谨慎用药。在PLATO研究中，常常将替格瑞洛与阿司匹林、质子泵抑制剂、他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合用药用于伴随疾病的长期治疗，与肝素、低分子肝素和静脉GpIIb/IIIa抑制剂联合用药用于伴随疾病的短期治疗。未观察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用出现。替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素联合用药对活化部分凝血酶时间(aPTT)、活化凝血时间(ACT)或Xa因子含量测定无影响。但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变止血的药物合用时应谨慎。由于SSRI治疗中报告有出血异常（如帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰），因此建议SSRI应慎与替格瑞洛合用，合用可能会增加出血风险。

【药物过量】目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，预计替格瑞洛不可通过透析清除（见[注意事项]）。应根据当地标准医疗实践处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应，如发生出血，应采取适当的支持性治疗措施。替格瑞洛片单剂量给药高达900mg可很好耐受。单剂量递增研究结果显示，本品的剂量限制反应为胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻等。药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反应包括呼吸困难和室性停搏，应进行心电图监测。

【药理】替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20μMADP作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。图4.单次口服安慰剂、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)用药6周后，评价替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次给药后，IPA消退情况，同样是对20μMADP的反应。如图5所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大IPA为88%，氯吡格雷的为62%。图5中的插图显示，24小时后，替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA(52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯吡格雷治疗患者的IPA谷值相似。5天后

【毒理】遗传毒性：替格瑞洛Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物Ames试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200mg/kg/天（按AUC计算，相当于60kg人最大推荐人用剂量90mg，每日2次（MRHD）时暴露量的>15倍），未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为≥10mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的1.5倍）时可见动情周期异常发生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛20～300mg/kg/天（按mg/m2计算，20mg/kg/天相当于MRHD）。300mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的16.5倍）剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛21～63mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的6.8倍）下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛10～180mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRH

【执行标准】JX20110193

一般特征：替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-C124910XX）的暴露量与用药剂量大致成比例。吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax约为1.5小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX（也是活性物质），中位Tmax约为2.5小时（1.5～5.0）。在所研究的剂量范围（30～1260mg）内，替格瑞洛与其活性代谢产物的Cmax和AUC与用药剂量大致成比例增加。替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%至64.0%）。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代谢物的Cmax下降22%，但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。分布：替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（>99%）。代谢：替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性，可与血小板P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的30～4

【ATC分类】B01A

【编码】HD006655