第四节 ANCA相关小血管炎
一、诊断依据
（一）发病特点：ANCA相关小血管炎是一组以毛细血管、微动脉和微静脉受累为主的系统性血管炎，血清中存在靶抗原为蛋白酶3（PR
3）或髓过氧化物酶（MPO）的ANCA，包括韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎和变应性肉芽肿性血管炎。他们累及的血管和临床表现有很多相似之处，但又有其各自的临床和病理特点。
1、韦格纳肉芽肿（WG）是以毛细血管、微小动静脉受累为主的全身性坏死性肉牙肿性血管炎，是抗中性粒细胞包浆抗体相关小血管炎的一种，典型的韦格纳肉芽肿三联征是上呼吸道、下呼吸道（肺）及肾脏病变。
2、显微镜下多血管炎（MPA）是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和微小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。目前认为MPA为一独立系统性坏死性血管炎，很少或无免疫复合物沉积。
3、变应性肉芽肿血管炎（CSS）是一主要累及中、小动脉和静脉的系统性坏死性血管炎，病理特征为受累组织有大量嗜酸性粒细胞浸润和血管外肉芽肿形成及坏死性血管炎。
（二）临床表现：发病男多于女，40~50岁多发，岁临床表现多样，可累及多系统，多隐匿缓慢起病，少数急性暴发起病。
1、全身症状：可有发热、盗汗、乏力、厌食、关节痛和体重减轻。
2、呼吸道：主要有流涕、鼻黏膜溃疡和结痂、鼻出血，鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，咳嗽和声音嘶哑等上呼吸道损害，WG和CSS多见。也可有肺部受累，出现咳嗽、咯血、胸闷、气短以及肺内阴影。查体可见呼吸窘迫，肺部可闻及干、湿啰音，WG、MPA、CSS均很常见。
3、肾脏：多数患者出现蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压等，部分患者出现肾功能不全和肾衰竭。
4、神经系统：多数患者可以出现神经系统受累。最常见的为周围神经病变，系供应神经的血管因血管炎导致缺血所致。
5、关节、肌肉：约70%的患者有关节和肌肉受累，表现为关节、肌肉疼痛。
6、皮肤：可出现各种皮疹，以紫癜及斑丘疹多见，也可表现为网状青斑、皮肤溃疡、皮肤坏死、坏疽以及肢端缺血及荨麻疹。
7、消化系统：因胃肠道血管受累，可有消化道出血、腹痛、肠穿孔。个别患者发生急性胰腺炎。CSS多见
8、眼受累：表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎，可以导致眼部任何组织炎性病变，直至失明。
9、心脏损害：心脏是CSS的主要靶器官之一，由嗜酸性粒细胞浸润心肌及冠状动脉引起炎症，最终可导致急性缩窄性心包炎、心肌梗死、心衰。
（三）辅助检查：
1、血化验检查：患者在急性期血沉明显增快，C反应蛋白升高；白细胞、血小板升高，贫血；血清免疫球蛋白增高；类风湿因子阳性。尿沉渣可出现镜下血尿（RBC＞5/HP）或出现红细胞管型，后者对肾小球肾炎有诊断意义。
2、ANCA测定：ANCA在荧光显微镜检查时分为胞浆型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA），c-ANCA其靶抗原为蛋白酶-3（PR-3），p-ANCA为髓过氧化物酶（MPO）。90%以上活动期的WG患者c-ANCA阳性，病情静止时约40%的患者阳性。80%的MPA患者ANCA阳性，其中约60%的抗原是髓过氧化物酶阳性（MPO-ANCA），肺受累者常有此抗体，另有约40%的患者为抗蛋白酶-3阳性（PR3-ANCA)。70%的CSS患者可有ANCA阳性，主要是为p-ANCA。
3、X线检查：WG患者胸片显示双肺多发性病变，以下肺多见，病灶呈结节样、粟粒样、局灶性浸润，可有空洞形成，具迁移性，也可自行消失，系本病的特点；出现弥漫的毛玻璃样改变，肺透亮度下降，提示肺泡出血可能。MPA患者胸部X线及肺部CT检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影、双侧不规则的结节片状阴影，肺空洞少见，可见继发于肺泡毛细血管炎和肺出血的弥漫性肺实质浸润影；中晚期可出现肺间质纤维化。CSS患者胸片无特征性，多变性肺部阴影是其特点；多数患者呈现肺内浸润性病变，可呈结节状或斑片状阴影，边缘不整齐，弥漫性分布，很少形成空洞，阴影可迅速消失；部分患者伴有胸腔积液。
4、病理学检查：受累器官的活检病理是诊断和鉴别诊断的关键依据。呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断WG的重要依据，典型的肾脏病理改变有助于MPA诊断，对可疑CSS患者可行皮肤、肺、肾、周围神经以及肌肉活检，特征性的病理改变包括坏死性肉芽肿、微小动静脉坏死性血管炎，常伴大量嗜酸性粒细胞浸润。
（四）诊断标准：
1990年美国风湿病协会提出了WG的诊断标准，其主要内容如下：①鼻或口炎（痛或无痛性口腔溃疡、血性鼻分泌物）；②尿液镜下血尿（RBC＞5/HP）或红细胞管型；③胸片示结节、固定性肺浸润或空洞形成；④组织活检示动脉壁或动脉及小动脉周围及组织肉芽肿炎症改变。符合上述2项或2项以上标准，诊断本病的敏感性为88.2%，特异性为92%。为了能早期诊断，对慢性鼻炎或鼻窦炎者伴有黏膜糜烂或肉芽组织增生，肺部有可变性结节状阴影或空洞，眼或口腔黏膜溃疡、坏死或肉芽肿形成，皮肤有紫癜、结节浸润性斑块、坏死、溃疡等患者，应进行组织病理检查。
二、鉴别诊断
以下疾病易引起误诊，应予以鉴别。①结节性多动脉炎； ②淋巴瘤样肉芽肿病 ；③特发性中线肉芽肿病； ④肺出血肾炎综合征。
三、治疗方案
（一）诱导缓解治疗：糖皮质激素和细胞毒药物可明显提高患者生存率。
1、泼尼松剂量为1.0~1.5mg/（kg·d），用6~10周，病情好转后减低剂量维持6~18个月。对于有中枢神经系统血管炎、肺泡出血、呼吸功能衰竭、进行性肾衰竭的患者，可采用糖皮质激素冲击治疗：甲泼尼龙1.0g/d，连续3天，继以前述口服治疗。
2、细胞毒药物可与糖皮质激素合并使用，通常口服环磷酰胺1.5~2mg/（kg·d）对病情平稳的患者可用1mg/kg维持，缓解后持续用药1年以上，逐渐减量至终止治疗：对严重病例给予环磷酰胺0.8~1.0g静脉滴注治疗，每4周1次。病情稳定后可改为口服治疗。
3、静脉注射丙种球蛋白：大剂量丙种球蛋白具有封闭抗体的作用，还可抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。同时具有抗病毒、抗菌的作用。可与激素、免疫抑制剂联合使用，剂量为400mg/（kg·d），连续静脉滴注3~7天。
4、目前，TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗，以及抗B细胞CD20单克隆抗体利妥昔单抗也在临床试用，并取得了一定的疗效。此外免疫吸附治疗可以去除患者体内的自身抗体，而达到治疗作用。
（二）维持缓解治疗：目前最常用的维持缓解治疗是小剂量糖皮质激素联合静脉环磷酰胺（如每2~3个月1次）疗法，维持2年左右。其他可选用的免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤：1~4mg/（kg·d），总量不超过200mg/d；甲氨蝶呤，10~15mg，每周1次，口服；环孢素A：3~5mg/（kg·d）。麦考酚吗乙酯也有成功治疗的报道。
对于已发生肾衰竭者，疗效多不满意，除应用强有力的联合治疗外，可采用血浆置换、血液透析或肾移植治疗。当有继发感染时，应积极抗感染治疗。
第四节 ANCA相关小血管炎