遗传性血红蛋白病包括珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病两大类，前者由于珠蛋白链比例失衡所致，后者因珠蛋白氨基酸构成异常所致。
一、珠蛋白生成障碍性贫血
（一）诊断依据
1、发病特点：原称地中海贫血，是由于一种或几种正常珠蛋白肽链合成障碍（部分或全部缺乏）而引起的遗传性溶血性疾病。是最常见的人类遗传病，我国以西南、华南为高发区，北方少见。
2、临床表现：
（1）α珠蛋白生成障碍性贫血：根据α基因缺失的数目（α链缺乏的程度）和临床表现分为4种类型。
1）静止型携带者：是α珠蛋白生成障碍性贫血种常见的亚临床型。4个α基因只有一个受累，α/β链合成比例接近正常（0.9），患者无临床表现，亦无贫血，MCV和MCHC轻度降低，红细胞内不出现H包涵体。双亲任何一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血。此型临床上常被忽略。
2）α珠蛋白生成障碍性贫血性状：2个α基因受累，无明显临床表现，Hb正常或轻微降低，红细胞平均指数降低，呈小细胞低色素性，红细胞内可见少量H包涵体。因本病临床表现不显著，患者多在家系调查时被发现。
3）HbH病：3个α基因受累，双亲一方系αo（οο/αα）轻型珠蛋白生成障碍性贫血，另一方是α﹢（αα/αο）静止型携带者。患者仅能合成少量α链，过剩的β链聚合成4聚体（β₄）即HbH，临床上表现为轻到中度贫血。患儿出生是正常，生后1年出现贫血和脾大。约1/3患者因红系造血扩张导致骨骼改变。Hb70~100g/L，贫血呈明显小细胞低色素性，网织红轻度升高，红细胞内出现多量H包涵体。
4）重型α珠蛋白生成障碍性贫血：4个α基因均缺乏，无α链生成，胎儿不能合成正常的HbF，过剩的γ链聚合成HbBart(γ₄)。该型是所有珠蛋白生成障碍性贫血重病情最严重者，胎儿多在妊娠30~40周时宫内死亡，如非死胎，娩出婴儿呈发育不良，明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾肿大，称为HbBart胎儿水肿综合症。多在出生后数小时内因严重缺氧而死亡。Hb40~100g/L，呈明显低色素性，血片中可见破碎红细胞、靶型细胞，有核红细胞、网织红增多，血红蛋白电泳分析HbBart可占80~100%。
（2）β珠蛋白生成障碍性贫血：分为五种类型。
1）静止型携带者：与α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者类似，无临床症状，只有红细胞平均指数降低。
2）轻型β珠蛋白生成障碍性贫血性状：只有1个β基因受累。无明显临床表现或轻度贫血，可有轻度黄疸及肝脾肿大。Hb＞100g/L，红细胞平均指数降低，血图片示红细胞呈明显小细胞低色素性改变，无红细胞大小不均。血红蛋白电泳异常，患者多是在家系调研时被发现。
3）中间型β珠蛋白生成障碍性贫血：遗传学背景呈复杂的杂合子状态，临床表现介于轻型和重型之间，本型Hb变动范围较大，病情稳定时不必输血，脾轻度至中度肿大，重者有轻度骨骼改变，患者可生存至成年并有正常性发育，但青春期延迟，实验室检查阳性发现与重症相仿，只是指标偏轻，HbF浓度10%±。
3、重型β珠蛋白生成障碍性贫血： 患者为纯合子或双重杂合子。本型以明显贫血并依赖输血为特点。
（1）临床表现：①婴儿血红蛋白主要为HbF，所以患儿出生时表现正常，随着HbF向HbA转变，数月后逐渐出现贫血，并进行性加重，伴苍白、黄疸及肝脾肿大；②发育不良、智力迟钝、性成熟障碍；③长期反复输血导致含铁血黄素沉着症及相关脏器损害，特別是肝硬化；④可发生胆石症和下肢溃疡；⑤骨骼改变造成特殊面容，表现为眼距增宽、鼻梁低平、前额突出、上颌前伸；⑥骨质疏松可导致长骨发生病理性骨折。
（2）辅助检查：①X线检查可见骨质疏松、骨皮质变薄、髓腔扩张、发剌样颅骨骨小梁，②血象表现严重贫血，Hb25~65g/L，呈显著小细胞低色素性；③血片中可见幼红细胞、红细胞大小不等、中心苍白区扩大、嗜碱性点彩细胞和靶细胞增多、网织红升高；④红细胞渗透脆性显著降低；⑤骨髓红系造血极度增生，细胞内外铁增多。⑥血红蛋白电泳HbF>30%，是本病重要诊断依据。
本病预后不良，患儿多在5岁左右死亡，所幸该型临床比例不高。
4、β珠蛋白生成障碍性贫血复合β珠蛋白链结构异常：此种复合型β珠蛋白生成障碍并肽链结构异常的贫血中最重要的是HbE/β珠蛋白生成障碍。本病临床表现差异颇大，病情自轻至重不等。
（二）治疗方案
根据类型和病情程度而定，主要是对症治疗；静止型和轻型一般无需特殊治疗；Hb>75g/L的中轻型患者发育无明显障碍，也无需长期输血；应积极防治诱发溶血的因素如感染。
1、输血治疗：重症患者需长期反复输血，才能维持Hb90~100g/L。应采用去白细胞制品。
2、袪铁治疗：铁过载是长期输血的主要副作用之一，引起继发性血色病。故应在器官发生不可逆改变前及早祛铁治疗，最常用的铁螯合剂是去铁胺，持续静脉或皮下输注效果优于肌注，剂量20~40mg/kg•d，皮下注射，持续8~12小时，每月4~6次。该药毒性低可长期应用。口服袪铁剂地拉罗司和去铁酮使治疗更方便，去铁胺和口服制剂合用有协同作用。
3、脾切除：适应证为输血需求量渐增、脾亢和巨脾压迫症状。
4、异基因造血干细胞移植：目前属于唯一的根治措施，适应于重型患者。
5、其他：补充叶酸1mg/d；VitE200~400lU/d。基因治疗是纠正遗传性疾病包括本病的根治方法，目前尚在实验研究中。
二、异常血红蛋白病
异常血红蛋白病是一组遗传性珠蛋白链结构异常的血液病，肽链结构改变可导致血红蛋白功能和理化性质改变或异常。可表现为溶解性降低形成聚集体、氧亲和力改变、形成不稳定Hb、或高铁Hb等。
（一）镰状细胞贫血
1、诊断依据
（1）发病特点：是异常血红蛋白病中最严重的一种，以常染色体显性方式遗传，红细胞反复脱氧镰刀状变形是其遗传变异特点，反复脫氧镰变终将造成红细胞膜损伤，细胞柔韧性和变形性降低，导致血管内外溶血和血管阻塞等病理现象（以血管外溶血为主）。
（2）临床表现：溶血症状出现于生后6个月左右，此时HbF被HbS替代，主要临床特点为：①溶血性贫血：贫血、黄疸和脾大。②长期溶血导致胆石症。③急性事件：病程中可出现多种病情急剧恶化或危象，以血管阻塞危象最常见，且会反复发生，缺氧是主要诱因。血管阻塞可发生在任何部位，造成阻塞肢体或器官的疼痛或功能障碍，甚至坏死，如阴茎血管阻塞的痛性勃起、骨危像、腹危象、关节危象、急性胸痛综合征、再障危象、巨幼细胞危象、脾扣留危象等等。危象可使病情急剧恶化、造成巨大痛苦，甚至危及生命。④各种感染。
（3）辅助检查：
1)血象：表现为不同程度贫血和网织红升高。血涂片可见红细胞大小不均、嗜碱性点彩红细胞增多，多种异性红细胞，偶可见镰状细胞。白细胞和血小板正常。
2）骨髓象：红系造血增生，呈溶贫特征。再障危象时红系增生低下。巨幼细胞危象时，髓系出现巨幼变。
3）镰状细胞筛查实验：出生〉3个月的本病患儿试验阳性。血红蛋白溶解度实验：HbS溶解度降低。但这两个实验不能鉴别镰状细胞特征和镰状细胞贫血。
4）血红蛋白电泳：是确诊性试验，并且可与其它异常血红蛋白病相鉴别。镰状细胞贫血纯合子的电泳表现为HbS〉80%，HbF在成人可达10%，小儿更高，HbA ₂占2 ~4%，HbA缺如。
5）其他检查：血清非结合胆红素升高。
2、鉴别诊断
某些双重杂合子状态可同时伴有HbS及另一种异常血红蛋白，如HbS-βo珠蛋白生成障碍性贫血、HbSC病、HbS/遗传性持续性HbF、HbS/HbE综合征以及其他罕见组合，其临床表现可于本病相似。
3、治疗方案
1）本病治疗主要是对症治疗，包括各种危象的预防和治疗，感染的防治，以及输血或红细胞置换等支持治疗等。
2）抗镰变药物羟基脲有比较确切的疗效，通过诱导HbF合成，可在一定程度上缓解病情和疼痛。
3）磷酸二酯酶5抑制剂和内皮素受体拮抗剂可用于肺动脉高压或阴茎痛性勃起。
4）异基因干细胞移植属于根治措施，可酌情选用。
5）多次输血者应注意铁超负荷并及时处理（见珠蛋白生成障碍性贫血祛铁治疗）。
6）脾切除不是本病的强烈指征。
（二）不稳定血红蛋白病(UHD)
1、诊断依据
（1）发病特点：UHD也是遗传病，由于珠蛋白链氨基酸替换或缺失导致血红蛋白空间构象改变，形成不稳定血红蛋白的一大类血红蛋白病。目前已发现200种UHD，但半数无临床意义。本病是一种少见的血红蛋白病，国内已有报道。
（2）临床表现：约半数的UHD虽有分子突变，但无临床表现。有溶血者病情差异较大，自幼发病，轻者平时完全代偿无贫血，只在应激状况下出现溶血。有症状者表现为慢性溶血或发作性溶血危象，后者多由发热或摄入氧化性药物诱发。除贫血外，还可有黄疸和脾大。
（3）辅助检查：
1）血象：贫血可为正细胞性低色素性。血涂片可见红细胞大小不均、嗜多色性红细胞及嗜碱性点彩红细胞等形态异常。网织红升高。病情危象时，可见小球形红细胞和破碎红细胞以及咬细胞。只有在脾切除后或急性溶血发作期才出现咬细胞。
2）不稳定血红蛋白筛查实验：包括异丙醇试验、热变性试验、变性珠蛋白小体（海因小体）生成实验等可筛查出大部分UHD。
3）血红蛋白电泳：在UHD诊断中意义有限。
4）其他检查：有溶血者，血清非结合胆红素升高。精确的识别蛋白异常需要肽链分析或基因分析，目前仅供研究用。
2、鉴别诊断
UHD需与其他异常血红蛋白病以及红细胞酶缺乏引起的先天性非球形红细胞溶血性贫血相鉴别。
3、治疗方案
目前尚无根治方法。轻症无需治疗。重者需长期输血支持。输血需求应视患者对贫血的耐受程度而定。脾切除仅适用于某些特定变异型有效，而对氧亲和力增高的不稳定血红蛋白症则不适用，或因脾切除加重病情。患者应避免使用磺胺类及其他有氧化作用的药物。
（三）血红蛋白M病
1、诊断依据
（1）发病特点：属于先天性高铁血红蛋白血症，但其有别于红细胞酶缺乏所致的先天性高铁血红蛋白血症和接触氧化性药物或化学物引起的获得性高铁血红蛋白血症。血红蛋白M病罕见，国内有个例报道。本病为常染色体显性遗传，均为杂合子型。由于基因突变，珠蛋白α、β、或r链氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁（Fe3﹢）状态。至今已发现7种HbM变异型。
（2）临床表现：患者自幼出现发绀，累及α链者自出生就发绀，累及β链者出生3~6个月才出现发钳，累及r链者仅生后1周呈短暂发绀。患者除发绀无其他症状，生活如常人，可胜任劳力性工作。某些β链变异可有轻度溶血，氧化类药物(如磺胺）或导致组织缺氧的因素可加重溶血。
（3）辅助检查：患者静脉血呈巧克力色。
1）高铁血红蛋白光谱吸收分析：可发现有特殊光谱吸收的HbM。
2）血红蛋白电泳：对HbM有识别意义。HbM≤20%。
3）珠蛋白肽链分析和DNA分析：可确定分子异常所在，主要用于研究。
2、鉴别诊断
本病应与上述氧化物质暴露和酶缺乏所致的获得性和遗传性高铁血红蛋白血症相鉴别。
3、治疗方案
本病无有效治疗，也无需特殊治疗。避免使用氧化性药物，Vc和亚甲兰对本病发绀无效。
（四）氧亲和力异常血红蛋白病
1、诊断依据
（1）发病特点：包括高氧亲和力和低氧亲和力两类，属常染色体显性遗传，杂合子发病。此种血红蛋白病造成血红蛋白与氧解离异常，但不引起溶血。低氧亲和力血红蛋白与氧解离无障碍，血红蛋白输氧功能无影响，动脉血氧分压和组织氧合正常。高亲和力血红蛋白与氧解离障碍，动脉血氧饱和度下降，组织缺氧。
（2）临床表现：本病与HbM病表现类似。
1）低氧亲和力血红蛋白病：主要表现是发绀，无其他症状，动脉氧分压正常。
2）高亲和力血红蛋白病；表现差异较大，取决于血红蛋白氧解离障碍的程度和组织缺氧程度。轻中度患者可无明显症状，30%重症者发生代偿性红细胞增多症，并出现高粘滞综合征，易发生血栓性疾病，有些患者同时具有不稳定血红蛋白的性质，可发生溶血，从而抵消了红细胞增多。对于这些患者而言，Hb虽在正常范围，但实际已相对贫血。
（3）辅助检查：
1）氧-血红蛋白解离分析：测定氧解离曲线可判断血红蛋白氧亲和力。低亲和力血红蛋白氧解离曲线右移；高亲和力血红蛋白氧解离曲线左移。
2）血红蛋白电泳：只能分辨个别氧亲和力异常血红蛋白，多数则不能鉴别。
3）珠蛋白肽链分析和DNA分析：用于研究的分子异常的确切原因。
2、鉴别诊断
本病需与真性红细胞增多症和各种继发性红细胞增多症鉴别；还需与引起发绀的先心及心功能不全等病相鉴别。
3、治疗方案
低亲和力血红蛋白病患者动脉氧分压正常，无组织缺氧，不需治疗。高亲和力血红蛋白患者发生代偿性红细胞增多症，如出現明显的血液高粘滞征象应予处理，包括静脉放血。
（五）其他
包括HbE及HbC等，杂合子不发病，纯合子可有轻度溶血性贫血和脾大。HbE在我国广东和云南发病较多。贫血呈小细胞低色素性，靶形细胞增多（25~75%），血红蛋白电泳HbE可高达90%。HbE对氧化剂不稳定，异丙醇试验呈阳性。
第三节 血红蛋白病