一、苯丙酮尿症
（一）发病特点：苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。本病在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见，其遗传方式为常染色体隐性遗传。
（二）临床表现：
1、生长发育迟缓：除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。表现在智商低于同龄正常婴儿，生后4～9个月即可出现。重型者智商低于50，语言发育障碍尤为明显，这些表现提示大脑发育障碍。
2、神经精神表现：由于有脑萎缩而有小脑畸形，反复发作的抽搐，但随年龄增大而减轻。肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和异常行为。
3、皮肤毛发表现：皮肤常干燥，易有湿疹和皮肤划痕症由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成减少故患儿毛发色淡而呈棕色。
4、其他：由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸增多，从汗液和尿中排出而有霉臭味（或鼠气味）。
（三）诊断要点：苯丙酮尿症是最早提出可治疗的遗传代谢性病之一,如果早期诊断,及早治疗,可以使患儿免遭智力损伤,能像正常人一样的生活。患儿的确诊主要依据血苯丙氨酸的测定，患儿血苯丙氨酸多在20mg/dl以上。典型患儿尿三氯化铁、2，4-二硝基苯肼试验阳性，但尿检易受其他因素影响，稳定性差，假阳性率高，易造成漏诊，只作为参考。经典的PKU应与不同基因突变引起的不同的高苯丙氨酸血症进行鉴别。
（四）治疗方案：诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。如果能得到早期诊断和早期治疗，则下述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。
1、低苯丙氨酸饮食：饮食治疗的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L，患儿可以在低苯丙氨酸食品喂养的基础上，辅以母乳和牛奶。每100毫升母乳含苯丙氨酸约40mg，每30ml牛乳含50mg。限制苯丙氨酸摄入的特制食品价贵，操作起来有一定困难。至于饮食中限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗，到何时可停止，迄今尚无统一意见，一般认为要坚持10年。在限制苯丙氨酸摄入饮食治疗的同时，联合补充酪氨酸或用补充酪氨酸取代饮食。饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素脱失恢复正常，但对智力进步无作用。在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育营养状况，及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血（大细胞性）、低血糖低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等。
2、BH4、5-羟色胺和L-DOPA：主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物。
二、肝豆状核变性
（一）发病特点：肝豆状核变性（HLD）又称威尔逊病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（K-F环）。
（二）临床表现：多发生于10～25岁，可早至3岁或迟至50岁以后发病。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见，在大年龄组以神经症状多见。少数病例以精神症状、急性溶血、骨骼改变、肾脏损害、肌肉痛、皮肤色素沉着为首发症状。
1、肝损害：各年龄均可见，但发病年龄愈小，出现肝损害的可能性愈大。常见症状是易疲劳、纳差、发热等，以后可逐渐出现肝区痛、肝大、黄疸、脾大、肝硬化等。这些表现易与其他肝病（如肝炎等）混淆。
2、神经症状：主要是锥体外系症状，常见表现有动作不协调、震颤、舞蹈、手足徐动、肌张力不全、语言含混，语速缓慢、吞咽困难、流涎、步态异常、共济失调等。可出现大脑皮质或丘脑受累的症状，如锥体束征、癫痫发作、肥胖、高血压等。
3、精神症状：主要有情感淡漠、抑郁、强哭强笑、动作及行为异常。少数病人有妄想、幻觉及人格改变。当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他精神病。
4、眼部症状：角膜色素环（K-F环）系铜沉积于角膜后弹力层所致，呈金棕色、棕绿色、棕灰色或金黄色，早期需借助裂隙灯才能发现。角膜K-F环是诊断本病的重要依据。
5、肾脏症状：近端肾小管和肾小球受累可出现肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等，或可出现Fanconi综合征。
6、其他症状：少数患者可出现血液系统、骨骼系统及皮肤等处的受累，发生急性溶血、出血、骨质疏松、骨（软骨）变性、关节畸形等。
（三）诊断要点：
1、家族遗传史，父母是近亲婚配、同胞有肝豆状核变性患者或死于原因不明的肝病者。
2、缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。
3、肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
4、血清铜蓝蛋白（CP）<200mg/L或血清铜氧化酶<0.2活力单位；血清总铜量低于正常值的1/2以下（4.7～14.1μmol/L）。
5、肝铜>250μg/g（干重）。
判断：①凡完全具备上述1～3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3～5项或3～4项者属无症状型肝豆状核变性。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑肝豆状核变性。
（四）治疗方案：
1、低铜饮食：每日食物中含铜量不应>1mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。
2、药物治疗：可应用二巯基丙醇、二巯丁二酸、二巯丙磺酸钠、D-青霉胺、依地酸二钠钙、及锌制剂等药物。
三、糖原累积病
（一）发病特点：糖原累积症又称糖原贮积症、糖原贮积病，是少见的一组常染色体相关的隐性遗传病，患者不能正常代谢糖原，使糖原合成或分解发生障碍，因此糖原（一种淀粉）大量沉积于组织中而致病。糖原贮积症有很多类型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。最严重的糖原贮积症是糖原贮积症Ⅱ型（庞珀病），通常在1岁内发病，避免运动可使症状消退。肌肉的损害导致肌球蛋白释放入血，肌球蛋白对肾脏有害，限制运动可降低肌球蛋白水平。大量饮水，尤其在运动后，可稀释肌球蛋白。
（二）临床表现：
1、Ⅰ型糖原贮积病：临床最常见，由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，不能将6-磷酸葡萄糖水解为葡萄糖。主要表现：①空腹诱发严重低血糖患者 出生后即出现低血糖、惊厥以致昏迷。长期低血糖影响脑细胞发育，智力低下，多于2岁内死亡；②伴酮症和乳酸性酸中毒；③高脂血症
臀和四肢伸面有黄色瘤，向心性肥胖，腹部膨隆，体型呈“娃娃”状；④高尿酸血症；⑤肝细胞和肾小管上皮细胞大量糖原沉积
新生儿期即出现肝脏肿大、肾脏增大。当成长为成人，可出现单发或多发肝腺瘤、进行性肾小球硬化、肾功能衰竭；⑥生长迟缓形成侏儒状态。
2、Ⅱ型糖原贮积病：全身组织均有糖原沉积，尤其是心肌糖原浸润肥大明显。婴儿型最早于出生后1个月发病，很少生存到1岁，面容似克汀病，舌大、呛咳、呼吸困难，2岁前死于心肺功能衰竭。青少年型主要表现为进行性肌营养不良。成人型表现为骨骼肌无力。
3、Ⅲ型糖原贮积病：堆积多分支糖原，又称界限糊精病。主要表现：①低血糖较Ⅰ型轻微；②肝脏大可发展为肝纤维化、肝硬化；③生长延迟。
4、Ⅳ型糖原贮积病：堆积少分支糖原，又称支链淀粉病。肝大、肝硬化、生长障碍、肌张力低，如初生婴儿有肝硬化者应除外本病。患者多于1周岁内死于心脏和肝脏衰竭。
5、Ⅴ型糖原贮积病：因肌肉缺乏磷酸化酶，患者肌肉中虽有高含量糖原但运动后血中少或无乳酸。多青少年发病，中度运动不能完成，小量肌肉活动不受限制，肌肉易疲劳，肌痉挛，有肌球蛋白尿。
6、Ⅵ型糖原贮积病：主要表现为肝大，低血糖较轻或无。
7、Ⅶ型糖原贮积病：运动后肌肉疼痛痉挛，有肌球蛋白尿，轻度非球形红细胞溶血性贫血。
8、磷酸酶b激酶缺乏症（Ⅷ或Ⅸ型）：肝大，偶有空腹低血糖，生长迟缓，青春期自行缓解。
9、X型糖原贮积病：肝脏、肌肉糖原沉积，肝脏肿大，空腹低血糖肌肉痉挛，一定程度智力低下。
10、O型为糖原合成酶缺乏：患者通常出现空腹低血糖、高血酮、肌肉痉挛和一定程度的智力障碍，易与低血糖性酮症相混淆。
（三）诊断要点：
1、Ⅰ型诊断依据：
（1）临床表现：肝大、空腹低血糖、身材矮小、肥胖等。
（2）血液生化检查：空腹血糖低，血三酰甘油及胆固醇升高，血乳酸、尿酸升高。
（3）胰高糖素试验：胰高糖素肌内注射，每15分钟测血糖持续2小时，正常人10～20分钟后空腹血糖可上升3～4mmol/L，本病患者上升<0.1mmol/L2小时内血糖仍不升高，乳酸上升3～6mmol/L，并加重已有的乳酸性酸中毒，血pH值降低。
（4）肝穿刺活检：是本病确诊依据测定患者肝糖原常超过正常值6%，葡萄糖-6-磷酸酶活性降低以至缺失，细胞核内有大量糖原沉积。
（5）果糖或半乳糖转变为葡萄糖试验：迅速静脉输注果糖或半乳糖配制的25%溶液，每10分钟取血1次共1小时，测定血葡萄糖、乳糖、果糖、半乳糖含量，患者血葡萄糖不升高，而乳酸明显上升。
（6）骨骼X线检查：可见骨骺出现延迟及骨质疏松。
2、Ⅱ型诊断依据：
（1）症状和体征：患者生长发育落后，心脏肥大，肌肉松弛。
（2）肌酸磷酸酶和醛缩酶增高。
（3）检查：确诊依赖肌肉、肝脏活检，电镜示糖原颗粒沉积，缺乏α14-葡萄糖苷酶，皮肤活检成纤维细胞培养也无此酶的存在。
（4）早期妊娠：羊水细胞中可见糖原颗粒。
3、Ⅲ型诊断依据：
（1）症状和体征：肝大、肌无力。
（2）胰高糖素试验：清晨空腹肌内注射后，患者血糖不升或上升很少；进食2小时后肌内注射，血糖可上升3～4mmol/L，血乳酸浓度不变。
（3）肝脏或肌肉活检：用碘测定呈紫色反应，证实有界限糊精存在。也可作红细胞白细胞加碘检测。
（4）红细胞、白细胞淀粉α1，6-葡萄糖苷酶活性测定。
4、Ⅳ型诊断依据：患者有肝硬化、肝脾肿大、黄疸和腹水，肝组织碘试验淀粉呈紫色反应者为阳性。
5、Ⅴ型诊断依据：
（1）症状和体征：肌肉活动受限、肌痉挛等。
（2）束臂运动试验：患者上臂扎血压带，打气使气带压力达收缩期血压以阻断血流，然后让患者伸曲手指反复运动1分钟，于运动前后测该臂血乳酸，正常人运动后乳酸增高，而患者血乳酸不升高。
（3）肌肉活检：显示肌糖原累积、肌磷酸化酶缺乏。
6、Ⅵ型诊断依据：
（1）症状和体征：肝大，可有低血糖发生。
（2）空腹或餐后注射胰高糖素：不能使血糖升高。
（3）肝活检：糖原含量高，磷酸化酶活性低。白细胞中此酶活性低。
7、Ⅶ型诊断依据：
（1）症状和体征：同Ⅴ型。
（2）肌肉活检：缺乏磷酸果糖激酶，红细胞中此酶活性低。
8、磷酸酶b激酶缺乏诊断依据：
（1）症状和体征如肝大等；
（2）测定白细胞或肝细胞酶活性降低。
9、X型诊断依据：①肝大；②胰高糖素试验阳性；③肝脏或肌肉活检。
10、O型诊断依据：①症状和体征；②胰高糖素试验；③餐后肝脏活检肝糖原含量低于肝湿重0.5%；④红细胞糖原合成酶活性检测。
（四）治疗方案：向家长介绍疾病的知识及预后，将饮食控制知识教给家长，使其懂得长期节制饮食对控制疾病的重要性。自从应用饮食疗法以来，已有不少患者在长期治疗后获得正常生长发育，即使在成年后停止治疗亦不再发生低血糖等症状，教会家长如何观察低血糖先兆及处理，强调预防感染，适当锻炼身体的必要性，需门诊复查，定期随访。
1、Ⅰ型：
（1）防治低血糖：急性发作时立即静脉注射25%葡萄糖，维持血糖于2.22～6.66mmol/L。每2～3小时进食高蛋白、低脂肪饮食1次。
（2）防治酸中毒：血乳酸高，应服碳酸氢钠。
（3）防治感染。
（4）别嘌醇（别嘌呤醇）：治疗高尿酸血症。
2、Ⅱ型：目前尚无有效疗法。
3、Ⅲ型：进食宜少量多餐，高蛋白饮食限制脂肪和总热量防治低血糖。
4、Ⅴ型：①避免疲劳和剧烈运动；②运动前预备葡萄糖或果糖或给予异丙肾上腺素。
5、Ⅵ型：宜高蛋白饮食，少量多餐防治低血糖。
四、粘多糖病
（一）发病特点：因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代谢障碍。其特征是过多的寡聚糖堆积与排泄。粘多糖病I(H)型患者面容丑陋，形似中国古建筑屋檐下天沟（承霤）上的怪物，故也有承霤病之称。患者中男性多于女性，多见于近亲结婚者的后代，多有家族史。无特效治疗，只有对症和支持疗法。因酶缺陷的类型不同，预后不一。一般情况下，患儿多于出生1年后发病，10岁左右死亡，但有的病人可存活到50多岁。
（二）临床表现：出生时临床表现还不明显。在婴儿期和儿童期，身材矮小，骨骼发育不良，多毛症，发育异常逐步显现。特征性的面容：粗糙的皮肤，厚嘴唇，张开的嘴，扁平的鼻子，可进一步提示诊断。智能迟缓在生后几年内逐步变得明显。家族史对诊断也有帮助。病变多以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等。
（三）诊断要点：通过对培养的羊水细胞和绒毛膜活检标本的酶活性的测定可以进行产前诊断。出生后尿的筛查试验常有假阳性和假阴性的结果，因此应仔细判断。即使是受到严重影响的患者，婴儿早期的测试也可能是阴性。测定白细胞，培养的纤维原细胞，或者某些类型的血清中特异酶的活性可以确定诊断。骨的放射学改变是典型的多发性的骨发育不良，各型的严重程度有明显的差异，而且这些表现的特异性足以进行准确的诊断。然而，这些放射学特征在整个儿童期变化相当大，必须仔细的加以判断。
（四）治疗方案：没有有效的治疗。尝试通过输血浆替代缺失的酶或皮肤移植仅仅取得有限的暂时的成功。骨髓移植在某些病例中产生了一种生物化学的缓解，但智能仍然受影响而且发病率和死亡率仍相当高。
第二节 遗传性代谢病